科学家指出了单个基因突变是如何导致自闭症的

去年12月，研究人员鉴定了患有自闭症的个体的1,000多个基因突变，但这些突变如何增加自闭症的风险尚不清楚。现在，UNC学院的医学研究人员是第一个展示其中一种突变如何禁止其中一种基因中的分子开关并导致自闭症。

今天发表于期刊细胞，研究表明，当磷酸盐分子被粘在Uble3a上时，可以关闭称为Ube3a的酶。在神经元和正常脑发育期间，这种开关可以关闭和接通，导致UBE3A的紧缩调节。但是由Mark Zylka，博士，细胞生物学和生理学副教授的研究小组发现，自闭症联系突变破坏了该监管开关。开关的破坏会产生一种不能关闭的酶。结果，Ube3a变得过度活跃并驱动异常大脑发育和自闭症。

“遗传研究表明，将有大约1,000个基因与自闭症有关。这意味着你可以突变其中任何一个并获得这种疾病。我们发现了这些突变的一部分工作，”细胞纸的高级作者Zylka说，“Zylka”UNC神经科学中心的成员。

这项工作是在人类细胞系中完成的，以及小鼠模型。

因为这一个自闭症链接的UBE3A突变是Simons Simplex Collection的一部分 - 而Zylka以前已通过Simons基金会补助金 - 他可以访问用于找到这种突变的细胞。当Zylka的实验室中的博士yi，博士学位，博士学位，从细胞样品中测序了细胞样本的基因 - 包括来自儿童父母的细胞 - 他发现父母没有过度增长的ube3a，但孩子们没有。

孩子的监管开关被打破，导致Ube3a永久接通。

“当这个孩子的突变被引入动物模型时，我们看到了神经元的所有这些树突状刺形，”Zylka也是卡罗莱纳州发展障碍研究所的成员。“我们认为这是一个很大的优惠，因为太多了树突刺与自闭症有关。“

因此，他们的发现指出了UBE3A的多动激活，作为这种孩子自闭症的可能原因。

它以前认为太多的Ube3a可能会引起自闭症，因为15Q的重复染色体地区- 包含Ube3a和其他几种基因 - 是自闭症中最常见的遗传改变之一。这称为DUP15Q综合征。

作为其研究的一部分，Zylka和Yi发现蛋白激酶A（PKA）是将磷酸盐基团粘在Ube3a上的酶。这种发现具有治疗性含义，特别是因为药物存在以控制PKA。

“我们认为可以在Dup15Q患者中夯实UBE3A，以恢复大脑中酶活性的正常水平，”Zylka说。“事实上，我们测试了已知的化合物，并显示出其中两种在神经元中显着降低了Ube3a活性。”

其中一种药物Rolipram，以前已经在临床试验中进行过治疗抑郁症但由于副作用而停止。与DUP15Q综合征相关的症状之一是癫痫中突然意外的死亡。鉴于这些危及危及生命的癫痫发作，Zylka指出，可以值得检查是否较低剂量的Rolipram或其他增加PKA活性的药物，在DUP15Q个人提供一些症状浮雕。“福利可能超过了风险，”他说。

未来的工作动物模型DUP15Q可用于测试这种治疗方法。

虽然这个项目的大部分都集中在自闭症，该项目始于Zylka和Yi注意到大量与安格尔曼综合征相关的突变聚集在同一染色体区域，该区域的磷酸盐组被附着在UBE3A上。安格尔曼综合征是一种罕见的神经系统疾病，其特征是发育迟缓、癫痫发作、平衡问题和言语障碍。

Zylka的团队发现，一些偶尔曼突变扰乱了Ube3a的功能或稳定性。这些突变基本上将消除委派人综合征的人中的酶。这一发现可能对诊断难以讨论这种罕见和经常误诊的疾病的影响。

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