从转录来源切断癌细胞:设计小分子抑制剂的模型系统

（欧宝娱乐地址医疗Xpress） - 如果您可以在它们的来源处攻击癌细胞而不伤害周围健康细胞？来自马萨诸塞州大学，康奈尔大学和堪萨斯大学弗吉尼亚大学的一群研究人员构建了一个小分子抑制剂，其靶向白血病细胞中存在的突变蛋白质，在小鼠模型和人类中停留白血病的进展细胞。他们的作品出现在科学。

急性髓系白血病(AML)是成人中最常见的白血病类型。对抗AML的策略通常包括非选择性化疗，其短期效果良好，但长期存活率较低。此外，化疗对包括老年人在内的某些人群来说是一种负担。理想的治疗方法是在不影响健康的情况下，以产生AML细胞的机制为靶点血细胞完好无损。要做到这一点，重要的是要查明是什么机制导致正常血细胞失灵，产生白血病细胞。

基于血细胞中发生的特定基因突变，存在几个AML的亚类分类。其中一个子类别是inv（16）AML。INV（16）（P13Q22）是驱动产生预血管血肿细胞的突变的反演因子，并在额外的突变之后，这些细胞最终成为白血病细胞。健康的骨髓细胞，产生血细胞的细胞，有一种叫做核心结合因子的蛋白质亚基。它的作用是调节用于血液生产的基因骨细胞。具体地，它结合了Runx1基因，其是产生血细胞的转录因子。

在inv(16) AML细胞中，CBFB停止了其调节RUNX1的正常工作。相反，CBFB与平滑肌肌球蛋白重链分子(SMMHC)融合。结果对血液干细胞造成严重破坏，导致它产生不健康的白血细胞而且太少了红细胞。CBFB-SMMHC复合物是如此破坏性，因为即使在正常CBFB存在下，该复合物也会优先结合Runx1，取消激活该基因。

Anuradha Illendula和John a . Pulikkan等人试图设计一种小分子，优先结合CBFB- smmhc复合体，但将健康的野生型蛋白CBFB单独，从而保护健康的细胞。他们利用一种系统的策略成功地发现了这种分子，这种分子有可能被用于其他疾病模型。

他们的策略首先是通过研究美国国家癌症研究所，NIH，多样性组，利用高通量荧光共振能量转移实验，用Venus-CBFB- smmhc取代Venus-CBFB，识别出能够抑制CBFB-SMMHC与RUNX1结合的小分子。一旦他们确定了一个好的候选者，他们就需要对其进行修改。确保在离开时对CBFB-SMMHC复合体的特异性细胞他们决定利用CBFB是单体，而CBFB- smmhc是低聚的这一事实，通过设计一个二价分子，使用不同长度的聚乙二醇连接两个候选分子。在进一步测试确认CBFB-SMMHC复合物的选择性后，他们加入了三氟甲氧基(CF_3.o）取代物的分子以降低二价分子在体内的反应性。

伊伦德拉和普拉克郡的团队最终降落在AI-10-49中作为目标分子。用人AML（ME-1）细胞系的体外研究表明，该分子在治疗六小时后从CBFB-SMCH引起RUNX1的90％解离，并且在正常中具有可忽略的活动骨髓细胞，确认选择性。体内研究表明，八十周，八周患有10天治疗的小鼠，八周，虽然没有收到治疗的人平均四周。作者还注意到，虽然他们没有进行正式的毒性研究，但他们没有观察治疗小鼠中的任何毒性证据。

该策略是概念证据，其可以作为产生聚值小分子的模型，这些小分子可以选择性地抑制啮合融合蛋白。它们的方法在特定于同型二聚体的同时可以应用于转录失调导致癌细胞增殖的其他癌症。

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