预测超级毒品对新药的影响

随着耐药细菌的增多，即使是几十年来很容易控制的常见感染，如肺炎或尿路感染，也被证明用标准抗生素更难治疗。

我们迫切需要新的药物，但也需要尽可能延长这些药物的有效寿命的方法。

为了实现这一目标，杜克大学的研究人员使用他们开发的软件来预测一种不断进化的感染细菌对这些新药中的一种的对策药品甚至测试患者。

在期刊上的一项研究中美国国家科学院院刊，该团队使用他们的程序来识别基因变化这将允许耐甲氧西林葡萄球菌，或MRSA，对致命致命虫虫的一类展示承诺的一类新实验药物产生抗性。

当研究人员进行活体治疗时细菌正如他们的算法所预测的那样，有两种基因变化确实发生了。

杜克大学计算机科学和生物化学教授、合著者布鲁斯·唐纳德说:“这为我们提供了一扇通向未来的窗户，看看在使用药物之前，细菌会做什么来逃避我们设计的药物。”

当这些药物仍处于设计阶段时，开发先发制人的策略将使科学家们在开发下一种化合物时处于领先地位，这些化合物将会有效，尽管细菌存在耐药性突变。

“如果我们能预测细菌如何应对特定药物提前,我们可以改变药物,或计划下一个,或排除不可能长时间保持有效的疗法,”杜克大学研究生Pablo Gainza-Cirauqui说,合著的论文。

由于细菌繁殖速度非常快，在不到一小时的时间内从一个细胞分裂为两个，耐药性细菌在不断进化，研究人员必须不断开发杀死它们的新方法。

由于在20世纪40年代介绍了第一抗菌药物，细菌已经进化了抵抗已经开发的每一种新的抗生素的方法 - 通过在牲畜中使用抗生素来帮助他们和人类治疗病毒的过程感染抗生素无能为力。

“我的孩子现在是15和13岁，一些抗生素在没有因为它们并没有和那么有效而被赋予它们，因为它们并不是有效的，”唐纳德说。

由细菌引起的感染的百分比金黄色葡萄球菌耐用于1975年的耐受性耐受稳定的稳定上升至1991年的29％以上的29％以上，今年在美国超过11,000人死亡，每年比艾滋病病毒损害更高。

“对于一些抗生素，第一批耐药菌株在引入药物后的几十年里都不会出现，而对于其他抗生素，只需要一年，”Gainza-Cirauqui说。

到目前为止，科学家们试图预测使细菌逃避某种特定药物的基因变化，必须从以前观察到的耐药性突变的“文库”中查找可能的突变。

唐纳德说，但这种方法在预测细菌如何适应新药方面存在缺陷，因为不能指望微生物以可重复的、可预测的方式发生变化。

“用一种新药，始终有可能产生以前从未见过的不同突变。这是真正担心的医生。”

为了解决这个问题，杜克大学的唐纳德和康涅狄格大学的艾米·安德森领导的一个研究小组使用了他们开发的一种叫做OSPREY的蛋白质设计算法，来识别细菌中的DNA序列变化，从而使产生的蛋白质阻止药物结合，同时仍然在单元内执行它的正常工作。

该团队专注于一类新的实验性药物，这种药物通过结合和抑制一种叫做二氢叶酸还原酶(DHFR)的细菌酶发挥作用，DHFR在构建DNA和其他过程中起着至关重要的作用。这种名为丙炔基联抗叶酸的药物有望作为一种治疗MRSA感染的药物，但尚未在人体上进行测试。

“我们想找出这些细菌可能会对这些新化合物采取什么对策。它们会是我们以前见过的相同的旧突变，还是会是细菌做新的事情?”唐纳德说。

从一份可能突变的排名列表中，研究人员集中于四个微小的差异，即所谓的单核苷酸多态性，或SNPs，这将在理论上带来耐药性。尽管之前没有报道过他们发现的突变，但实验室的活细菌实验表明他们的预测是正确的。

当科学家们用新药对存活下来的细菌进行测序后发现，半数以上存活下来的菌落携带了预期的具有最大耐药性的突变——这一微小的变化将药物的有效性降低了58倍。

唐纳德说:“我们确实在细菌中发现了新的预测突变，这一事实非常令人兴奋。”

研究人员现在正在使用他们的算法来预测对其他药物的耐药性突变，这些药物旨在对抗大肠杆菌和肠球菌等病原体。

唐纳德说，该模型还可以扩展到预测一种微生物的反应。

“我们甚至可能能够将病原体哄骗进入发展突变，使其能够避开一种药物，但那以为第二种药物特别容易受到第二种药物。”

他们的计算方法可能对预测特别有用耐药突变研究人员说，在其他疾病中，如癌症、艾滋病和流感，在实验室中培养耐药细胞或菌株比用细菌更难。

他们开发的软件称为Osprey，是开源，可供任何使用的研究人员自由使用。

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