杜氏肌营养不良的干细胞缺陷
和人类患者一样，患有杜氏肌营养不良症的老鼠随着年龄的增长，会经历渐进性的肌肉退化，并积累结缔组织。现在，斯坦福大学医学院的研究人员发现，问题可能至少部分在于肌肉纤维周围的干细胞。
他们发现，在疾病发生过程中，干细胞制造新肌肉的能力下降，取而代之的是开始表达与结缔组织形成有关的基因。过多的结缔组织——一种称为纤维化的情况——会在许多不同的疾病中积聚在包括肺、肝和心脏在内的许多器官中。在肌肉营养不良症患者的骨骼肌中，纤维组织损害了肌肉纤维的功能，导致肌力越来越弱和僵硬，这是该疾病的特征。
研究人员发现，通过给实验室小鼠服用一种已经被批准用于人类的药物，干细胞的这种异常变化可以被抑制。这种药物通过阻断与纤维化发展有关的信号通路发挥作用。尽管还需要更多的研究，但科学家们希望，有一天类似的方法可能在患有肌肉萎缩症的儿童身上起作用。
神经学和神经科学教授Thomas Rando博士说:“这些细胞正在失去产生肌肉的能力，开始看起来更像分泌结缔组织的成纤维细胞。”“如果我们能阻止肌肉干细胞的这种转变，我们就有可能减缓或改善人类肌肉营养不良中出现的纤维化。”
一篇描述研究人员发现的论文将于12月17日发表在科学转化医学．这篇论文的资深作者兰多是格伦衰老生物学实验室的主任，也是斯坦福大学肌肉萎缩症协会诊所的创始主任。前博士后学者Stefano Biressi博士是第一作者。Biressi现在在意大利特兰托大学综合生物学中心工作。
一场毁灭性的疾病
杜氏营养不良症肌肉萎缩症是一种毁灭性的疾病，在美国出生的每3600个男孩中就有一个会受到影响。患者通常会经历严重的、进行性的肌肉无力，在青春期早期将他们限制在轮椅上，最终导致瘫痪。这是由编码营养不良蛋白的营养不良蛋白基因突变引起的。营养不良蛋白的作用是将肌肉纤维与周围的外部基质连接起来。这种连接稳定了纤维，增强了它们的强度，防止了损伤。患病的几乎都是男孩，因为营养不良蛋白基因位于X染色体上。(女孩需要继承两个有缺陷的基因，这是不太可能的，因为男性携带者通常在成年早期死亡。)
在正常情况下，肌肉干细胞对肌肉损伤的反应是分裂成细胞，其中一个细胞变成新的肌肉，而另一个仍然是干细胞。然而，在缺少营养不良蛋白基因的小鼠中，肌肉干细胞慢慢地承担了不同的命运。它们开始像成纤维细胞而不是肌肉制造机器。
为了进行这项研究，Biressi和Rando使用了一组实验室小鼠，这些小鼠的肌肉干细胞经过工程处理，在使用一种叫做他莫西芬的药物治疗时，会发出荧光。然后，他们用另一种营养不良蛋白基因突变的品系繁殖小鼠，并跟踪这些细胞随时间的变化。
研究人员发现，在仅仅11个月后，小鼠的许多肌肉干细胞中几乎完全缺乏与受伤后肌肉再生有关的肌源性基因的表达，而与对照动物相比，纤维化基因的表达增加了。营养不良动物的细胞位置也很奇怪:它们不是依偎在肌肉纤维旁边，而是开始转移到组织之间的空间。
信号通路的作用
兰多和比雷斯知道，一种类似的，但不太明显的结缔组织积累肌肉纤维发生在正常衰老过程中。这一过程由信号蛋白控制，其中包括Wnt和tgf - β蛋白家族。Wnt在胚胎发育和癌症中起关键作用;tgf - β控制细胞分裂和分化。他们想知道在营养不良的小鼠中阻断Wnt/ tgf - β通路是否会抑制动物肌肉的纤维化。
研究人员转向了一种叫做氯沙坦的药物，它被用来治疗高血压。氯沙坦抑制tgf - β 1型和2型基因的表达。研究人员认为，这可能会中断引导肌肉干细胞误入歧途的信号通路。
他们发现，用氯沙坦治疗小鼠，实际上确实阻止了肌肉干细胞表达与纤维化相关的基因，并在一定程度上维持了它们形成新肌肉的能力。
兰多说:“这种疤痕组织或纤维化会使肌肉缺乏弹性，损害肌肉功能。”“所以我们想了解它发生的原因，以及如何预防它。限制纤维化也很重要，以增加其他可能的治疗方法成功的可能性，如细胞治疗或基因治疗。”
下一个步骤
由于tgf - β 1型在全身发挥着许多作用，研究人员现在正在努力寻找专门抑制tgf - β 2型的方法，它参与了肌肉干细胞的转变。他们还对如何将研究成果应用于其他疾病很感兴趣。
“纤维化似乎是恶性循环，”兰多说。“随着肌肉干细胞新肌肉再生能力下降，组织受损后自我修复能力下降。这会导致纤维化，进而进一步损害肌肉的形成。了解纤维化的生物学基础可能对许多其他疾病产生深远影响。”
进一步探索
