基因分型错误困扰着他莫西芬治疗的CYP2D6检测

临床建议不鼓励使用CYP2D6基因检测来指导乳腺癌患者的他莫西芬治疗是基于方法有缺陷的研究，应该重新考虑，根据梅奥诊所发表在《柳叶刀》上的一项研究结果国家癌症研究所杂志．

多年来，乳腺癌CYP2D6基因检测一直存在争议。具有CYP2D6基因遗传缺陷的女性对他莫西芬的代谢效率较低，因此他莫西芬的活性抗癌代谢物内啡肽水平较低。大量研究表明，这些女性从饮食中获益较少它莫西芬治疗并且有更高的复发率。

然而，两项大型临床试验发现CYP2D6基因型与他莫西芬有效性之间没有联系，建议不要进行测试。在梅奥诊所的新研究中，研究人员发现，以前的研究使用肿瘤组织而不是健康组织来确定CYP2D6基因型，容易出错。研究发现，高达45%的人乳腺肿瘤表现出影响CYP2D6基因的基因改变。因此，使用肿瘤组织获取DNA会导致患者真实或遗传的CYP2D6基因型的扭曲。

“CYP2D6检测的潜在好处是显而易见的，但很难确定。一个主要原因似乎是缺乏分析有效性，”梅奥诊所癌症中心的肿瘤学家、该研究的资深作者马修·戈茨(Matthew Goetz)说。“我们发现，如果你用肿瘤组织来确定患者出生时的CYP2D6基因型，在很大程度上你会出错。”

CYP2D6，即细胞色素P450 2D6，是参与药物代谢的最重要的酶之一。它导致所有处方药中近四分之一失效。CYP2D6基因是高度可变的。这种变异是影响肝脏代谢他莫西芬的主要遗传因素，也是影响重要代谢物内啡肽血液水平的主要遗传因素。

梅奥诊所癌症中心的肿瘤学家、该研究的合著者詹姆斯·英格尔医学博士说:“考虑到肿瘤界十年的工作还没有得出CYP2D6基因型在预测他莫西芬疗效方面的明确结论，这是发人深思的。”“延迟解决这个问题的潜在影响是相当大的，因为在这段时间内，全球有50多万女性预计代谢能力较差，而且，如果CYP2D6基因型和他莫西芬疗效之间的关系是正确的，这些女性如果接受他莫西芬，就不会得到最佳的辅助治疗。”

大多数人携带两个CYP2D6基因的副本或等位基因，分别遗传自父母双方。然而，Goetz博士和他的同事们发现，高达45%的乳腺肿瘤会丢失其中一个“亲本”CYP2D6等位基因，这种现象被称为杂合性缺失。使用肿瘤DNA推导CYP2D6基因型导致遗传CYP2D6基因型的扭曲和无法预测内皮素的浓度。

为了探索使用肿瘤组织获取DNA是否会导致CYP2D6基因分型错误，研究人员首先在两大基因组肿瘤数据中寻找CYP2D6位点的杂合度损失乳腺癌数据集，癌症基因组图谱和基础医学。他们发现超过40%的乳房肿瘤存在杂合子性缺失。这些发现表明，从肿瘤样本中提取DNA的基因分型技术可能会对患者的CYP2D6基因型进行错误分类。

接下来，研究人员试图直接比较来自提供正常组织和肿瘤组织的患者的CYP2D6基因型。研究人员使用NCCTG 89-30-52他莫西芬试验中登记的患者样本，表明来自非恶性组织的CYP2D6基因型与来自脸颊拭子的CYP2D6基因型完全一致。相比之下，当使用肿瘤组织时，20%的CYP2D6基因型被错误分类。

研究人员说，他们的结果应该促使人们对必要的数据进行仔细的重新评估，以正确地告知患者和临床医生CYP2D6检测的价值。“我们认为，以前发表的研究应该在潜在的基因分型错误的背景下重新检查，特别是在那些利用肿瘤组织作为主要DNA来源的研究中，”芝加哥大学医学教授、该研究的合著者Mark Ratain博士说。“考虑到使用肿瘤组织进行基因分型的困难，我们也建议在大型肿瘤临床试验中常规获得血液DNA。”