潜在的阿尔茨海默氏药物可防止大脑中的异常血液凝块

没有稳定的血液供应，神经元就无法工作。这就是为什么阿尔茨海默氏症的罪魁祸首之一被认为是阿尔茨海默氏症患者大脑中经常形成的持续血栓，这导致了阿尔茨海默氏症标志性的记忆丧失、混乱和认知能力下降。

Sidney Strickland在洛克菲勒大学的神经生物学和遗传学实验室的新实验已经确定了一种可以通过干扰在阿尔茨海默氏症大脑中形成斑块的角色淀粉样蛋白β的作用而停止alzheimer进展的化合物，这在形成中扮演血凝块。这项工作在7月份突出了自然评论药物发现。

十多年来，潜在的阿尔茨海默病药物都以β淀粉样蛋白为靶点，但在临床试验中，它们要么未能减缓疾病的进展，要么导致严重的副作用。然而，根据将于7月1日出版的重点报道，通过锁定蛋白质与血液中凝血剂的结合能力，斯特里克兰实验室的工作提供了一个有前途的新策略。

这项最新的研究在斯特里克兰的实验室中建立了先前的工作，显示淀粉样蛋白-β可以与纤维蛋白原，凝血剂相互作用，形成改变血液流动的困境，引起炎症和扼流神经元。

“我们在试管和阿尔茨海默氏症小鼠模型上的实验表明，这种名为RU-505的化合物有助于恢复正常的凝血功能脑血流量。但是最大的回报来自于行为测试，在测试中，接受RU-505治疗的老年痴呆症小鼠比未接受治疗的小鼠表现出更好的记忆力，”Strickland说。“这些结果表明，我们发现了一种治疗老年痴呆症的新策略。”

研究人员在实验医学杂志中写出，从化合物库中选择的一包93,716名选自化合物的候选人。实验室的研究助理Hyung Jin Ahn审查了这些候选人，并考虑了具体目标：发现一种干扰纤维蛋白原和淀粉样蛋白-β之间的相互作用的候选者。在一系列测试中，在洛克菲勒的高吞吐量资源中心，Ahn及其同事们举行了一系列，自动化的筛选努力，将93,000名竞争者持续到五个。然后，试管实验将列表的试验试验到一个竞争者：RU-505，小，合成的化合物。因为Ru-505与淀粉样蛋白-β结合并且只能防止异常血凝块形成，因此它不会干扰正常凝固。它还能够通过血脑屏障。

“我们在阿尔茨海默病的小鼠模型中测试了RU-505，该模型过表达淀粉样蛋白- β，并有相对较早的疾病发作。因为阿尔茨海默氏症是一种长期的渐进疾病，这些治疗持续了三个月，”Ahn说。“后来，我们在细胞和行为水平上都发现了改善的证据。”

接受治疗的小鼠大脑中与疾病相关的慢性和有害炎症较少血液流动在他们的大脑上比未经治疗的阿尔茨海默氏老鼠更接近正常。ru-505处理的小鼠在放入迷宫时也做得更好。小鼠自然想要逃脱迷宫，并受过训练，以识别视觉提示，快速找到出口。即使在训练之后，阿尔茨海默氏老鼠也难以离开迷宫。在用RU-505处理这些小鼠后，它们表现得更好。

“虽然阿尔茨海默氏症小鼠的行为和大脑没有完全恢复，但三个月的RU-505治疗阻止了许多与该疾病相关的衰退，”Strickland说。

研究人员已经开始了开发人类疗法的下一步。该化合物的改进得到了罗伯逊治疗发展基金和三机构治疗发现研究所的支持。作为帮助弥合关键差距的目标的一部分药物发现，这些举措支持药物开发的早期阶段，RU-505也正在这样做。

Ahn说:“高剂量的RU-505对小鼠是有毒的，即使低剂量的RU-505也会导致注射部位的一些炎症，所以我们希望找到减少这种毒性的方法，同时增加RU-505的功效，这样小剂量的RU-505就能达到类似的效果。”

---

---