科学家发现了一种非常普遍的面部异常背后的基因

怀特黑德研究所的科学家们发现了一种面部疾病的遗传原因，这种疾病被称为“半面短小症”(HFM)。研究人员发现，OTX2基因的重复会引发HFM，这是仅次于唇裂和上颚的第二大常见面部异常。

HFM大约影响每3500个新生儿中就有一个。虽然有些病例似乎在家族中流传，但尚未发现有致病基因。直到怀特黑德研究员亚尼夫·埃利希(Yaniv Erlich)和他的实验室开始着手这样做。他们的研究发表在本周的期刊上《公共科学图书馆•综合》。

患有HFM的患者往往有不对称的面孔——通常是一侧上下颌比另一侧小——患侧的耳朵更小或畸形，在某些情况下，还会出现神经或发育异常。

HFM被认为是由胚胎发育过程中的循环困难引起的，也被认为是散发性的——这意味着它是自发发生的，而不是通过遗传。然而，以色列北部的一户人家却有更多的不正常现象。

为了确定这种家族疾病的起源，埃利希和实验室技术员迪娜·兹林斯基开始研究这个家族中一个5岁女性成员的基因组，以及她的母亲、祖母和表兄弟的基因组，他们都表现出了HFM的特征。后来，祖母住在费城地区的俄罗斯表亲的基因信息被招募到研究中。

埃利希说:“这里的独特之处在于，这是文献中描述的患有这种疾病的最大家庭。”“大多数时候，你会看到一个人，或者两个人——父母和孩子——受到影响。这样一个大家庭增加了基因研究的力量，清楚地表明一种疾病有遗传成分。”

为了找到这个家族的HFM的原因，Zielinski开始寻找点突变，但是五个研究参与者没有相同的突变。接下来，她寻找被复制的基因组部分。所有的14号染色体都有一个1.3兆碱基对的额外拷贝。如此大的重复往往是有害的。

在这一大段DNA中，兹林斯基确定了8个可能导致该家族中HFM类型的候选基因。然后，她用两种算法将这8个基因的分子签名与其他已知的负责不同基因的基因进行了比较面部畸形具有类似于HFM的功能。经过这一分析，编码一个转录因子的基因OTX2高于其他七个候选基因。

已知的OTX2函数支持这些结果。先前的数据表明，该基因编码了一种蛋白质，该蛋白质在小鼠胚胎的头部和咽弓中表达，其发育阶段与HFM异常被认为在人类中出现的时期相对应。

尽管这是一个关于OTX2在发育过程中的活动的诱人提示，Zielinski警告说，对它的总体作用知之甚少，部分原因是它作为转录因子调节其他基因。

“OTX2的活动非常复杂，”Zielinski说《公共科学图书馆•综合》纸。“发展依赖于对这些方面的严格控制转录因子on和关闭其他基因。OTX2和其他转录因子之间的反馈是复杂的，但我们知道OTX2在颅面图案中发挥着关键作用。“

有趣的是，OTX2的另一个更黑暗的角色在研究过程中被强调。这个小女孩是这项研究的重点，她被诊断出患有髓母细胞瘤，这是一种起源于小脑或小脑附近的脑部基底部的高度恶性肿瘤。OTX2是她的髓母细胞瘤亚类已知的致癌基因，这证实了她的OTX2表达不一致。

Erlich说:“OTX2是在成神经管细胞瘤中被扩增的最常见基因之一。”“首先，你有这个基因参与面部发育，然后同样的基因参与了一些成神经管细胞瘤的病例。这表明两者之间有一种非常有趣的联系。”

尽管预后较差通常与此癌症相关，女孩已经通过治疗，目前正在缓解。

虽然在这个家族中，额外的OTX2基因拷贝会导致HFM，但它不是导致这种疾病的唯一缺陷基因。兹林斯基研究了其他7个家族性HFM病例，没有一个有OTX2重复，这揭示了可能有其他几个错误基因参与家庭HFM。

---

---