2014年5月14日

可能的新计划的攻击在血脑屏障打开和关闭

像一个独家夜总会保镖,血脑屏障只允许选择分子通过从血液进入液体,沐浴大脑。重要的营养进入;毒素和病原体被屏蔽。的障碍还确保废物被过滤掉的大脑,迅速运送。

血脑屏障帮助维持微妙的环境让人类的大脑茁壮成长。只有一个问题:障碍如此挑剔,它不会让药品通过。研究人员还没能哄它足够开放,因为他们不知道如何形式或功能的障碍。

现在,来自哈佛医学院的研究小组已经发现了一个基因在老鼠身上,Mfsd2a,可能beresponsible限制屏障的渗透性和它产生的分子,Mfsd2a,一些研究者预期。

“现在,小分子药物的98%和100%的大分子药物和抗体不能通过血脑屏障,“成化年间Gu说神经生物学副教授HMS和该研究的资深作者。“不到1%的药品甚至试着目标的障碍,因为我们不知道目标是什么。Mfsd2a可能。”

大多数试图理解和操纵血脑屏障功能都集中在紧密连接,密封,防止除了一些物质屏障细胞之间的挤压。顾和她的团队发现Mfsd2a似乎不是影响第二个barrier-crossing机制,获得了更少的关注,transcytosis,物质的运输通过屏障细胞泡沫称为囊泡。Transcytosis经常发生在身体的其他部位,但通常是隐含在血脑屏障。Mfsd2a可能抑制之一。

“这是令人兴奋的,因为这是第一个分子抑制transcytosis确认,“顾说。“这开辟了一种新的方式来思考如何设计策略提供中枢神经系统药物。”

因为Mfsd2a相当于人类,阻止其活动在人们可以允许医生短暂开放血脑屏障和有选择地让药物来治疗脑部肿瘤和感染等危及生命的条件。

相反,因为研究人员已经开始联系血脑屏障降解一些大脑疾病,提高Mfsd2a或者Mfsd2a可以允许医生加强屏障,可能缓解疾病,如阿尔茨海默氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和多发性硬化症。这些发现也可能影响身体的其他部位,依靠transcytosis,如视网膜和肾脏。

该研究结果发表在5月14日自然。

回到一开始

顾发育生物学家,和她的同事们认为看障碍发展年轻的生物会揭示分子对它的形成和功能很重要。

团队介绍了少量的染料进入血液的胚胎小鼠在不同的发展阶段,看它是否泄露通过微小的毛细血管壁的老鼠的大脑,这表明血脑屏障还没有形成,或包含在毛细血管,表明障碍是做它的工作。这允许他们定义一个时间窗口在正在建设的障碍。

团队可以通过设计一个新的染料注射技术。研究血脑屏障泄漏在成年有机体可以将染料直接注入血管,但胚胎太小的毛细血管和精致。相反,研究人员通常将染料注入心脏。然而,根据顾,这可以提高血压和破裂脑毛细血管,很难判断泄漏是由于血脑屏障不成熟或染色过程本身。她和她的团队使用theirvascular生物学专业知识来识别一个替代注射部位,避免这样的构件:肝脏。

“这使我们能够提供明确的证据表明,血脑屏障发挥作用在胚胎发育期间,“说Ayal Ben-Zvi,顾实验室的一位博士后研究员、该研究的第一作者。“这改变了我们理解大脑本身的发展。”

的模式

现在,他们知道当屏障形成的老鼠,小组将内皮细胞细胞血管壁,帮助形成血脑界限,从外围血管和皮质(大脑)血管和寻找基因表达的差异。他们列了一个清单,基因表达只在皮质内皮细胞。从thatlist,他们十几个比起现场进行验证。

团队可以学习任何基因的第一,但他们最感兴趣的是Mfsd2a由于其表达模式。除了开启大脑血管,是活跃在胎盘和睾丸,另外两个器官barrier-type功能。此外,脊椎动物基因之间共享的血脑屏障,包括人类。

顾的研究小组进行了实验小鼠缺乏Mfsd2a基因。他们发现没有Mfsd2a,血脑屏障泄露(尽管它没有阻止血管本身形成的)。下一个问题是为什么。

“我们专注于两个基本特征:细胞之间的紧密连接,禁止通行的水溶性分子,transcytosis,这发生在外围血管但在皮质血管很少,”顾说。“我们发现了令人惊讶的结果,Mfsd2a调节transcytosis而不影响紧密连接。这是令人兴奋的,因为之前从未见过概念上说这比紧密连接功能可能更重要。”

“起初我们观察紧密连接,因为我们也有偏见,“Ben-Zvi说,今年晚些时候将开始自己的实验室在耶路撒冷的希伯来大学。“我们没有发现任何的电子显微图,即使我们知道船舶泄露。然后我们注意到有大量的囊泡。

“真的表明如果你系统科学和看到奇怪的东西,你不应该忽视它,因为也许这就是你正在寻找的。”

下一个步骤

团队之间的关系也开始研究皮质血脑屏障内皮细胞,另一个因素,周细胞。到目前为止,他们已经发现,周调节Mfsd2a。接下来,他们想学什么告诉周围的周内皮细胞。

顾实验室中的其他未来的工作包括测试打其他潜在的分子球员和试图拼凑出整个网络调节transcytosis血脑屏障。

“除了Mfsd2a,可能有几个名单上的其他分子,将良好的药物靶点,“顾说。“关键是我们获得工具操纵transcytosis无论哪种方式:打开或紧缩。”