“伴侣”化合物为阿尔茨海默氏症的治疗提供了新的方法

来自哥伦比亚大学医学中心（CUMC），Weill Cornell Medical College和Brandeis University的研究人员已经设计了一种全新的方法来治疗阿尔茨海默病，涉及所谓的回报蛋白综合体。Trowmer在神经元中发挥着至关重要的作用，转向淀粉样蛋白前体蛋白（APP）远离应用程序被裂解的细胞区域，产生潜在的毒性副产物淀粉样蛋白β，这被认为有助于Alzheimer的发育。

使用基于计算机的虚拟筛选，研究人员鉴定了一种名为药理伴侣的新类化合物，其可以显着增加培养的海马神经元中的回转水平并降低淀粉样蛋白β水平，而没有明显的细胞毒性。该研究今天发表于期刊的在线版本化学生物学性质。

“我们的研究结果识别了一种新型药物药物，其设计用于通过靶向细胞生物学的缺陷而不是分子生物学的缺陷来治疗神经系统疾病的药物疾病，”斯科特小，MD，鲍里斯和罗斯和斯皮兹神经内科教授说：神经内科教授阿尔茨海默氏病研究所在阿尔茨海默氏病研究所和纸上的老化脑园研究所，以及本文的高级作者。“这种方法可能证明比通常靶向单蛋白的神经疾病的常规治疗更安全和更有效。”

2005年，小博士和他的同事们表明，逆风患者患有阿尔茨海默病患者的脑子。在培养的神经元中，它们表明减少回转水平升高淀粉样蛋白β水平，同时增加回力水平具有相反的效果。三年后，他表明减少回力器在动物模型中具有相同的效果，这些变化导致阿尔茨海默氏症状。在帕金森病中也已经观察到了转换异常。

在科学会议上的讨论中，小学和联合高级作者Gregory A. Petsko，Dphil，亚瑟J.Mahon教授Feil家族大脑和思想研究所和Helen和Robert Appel Alzheimer疾病的主任韦尔康奈尔医学院研究所，博士林雷，博士，哈罗德和伯尼斯戴维斯在Brandeis大学的生物化学和化学和罗森斯蒂尔基本医学科学研究中心，开始想知道是否有一种稳定回报器的方法（也就是说，阻止它从降级降级）并加强其功能。“保护蛋白质结构是有益的想法是大自然很久以前所描绘的一个，”彼得科博士说。“我们只是在学习如何药理学上做这件事。”

其他研究人员已经确定了retromer的三维结构。Ringe博士说:“我们的挑战是找到能够结合逆转录酶体弱点并稳定整个蛋白质复合体的小分子或药物伴侣。”

这是通过计算机化的虚拟，或在硅中完成的，筛选已知的化学化合物，模拟化合物如何与反向器停靠的方式蛋白质复合体。（在常规筛选中，物理测试化合物以查看它们是否与预期的目标，昂贵的级联和较长的过程相互作用。）筛选鉴定了100个潜在的回流稳定的候选，其中24个表现出特定的承诺。其中，发现一种称为R55的化合物，在对复合物进行热应激时显着提高了回报器的稳定性。

研究人员然后看了R55如何影响海马的神经元，这是学习和记忆中涉及的关键脑结构。“一个人担心的是，这种复合将是有毒的，”迪涅·伯梅曼博士博士博伊曼，临床病理学和细胞生物学助理教授和牵头作者。“但r55被发现在细胞培养中的小鼠神经元中相对无毒。”

更重要的是，随后的一项实验表明，在从健康小鼠和阿尔茨海默氏症小鼠模型中提取的培养神经元中，该化合物显著增加了逆转录因子水平，降低了β淀粉样蛋白水平。研究人员目前正在实际的小鼠模型上测试R55的临床效果。

“这种特殊化合物将持续的赔率低，但本文提供了用于药物药理学伴侣的功效原理的证据，”彼得科博士说。“在我们测试R55的同时，我们将在寻找更有效的化合物的希望中开发化学类似物。”

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