阻断DNA修复机制可以改善致命脑癌的放射治疗

UT西南医学中心的研究人员已经在癌细胞系和小鼠身上证明，阻断关键的DNA修复机制可以提高放疗对恶性胶质瘤的有效性。

放射疗法导致DNA中的双链断裂必须修复肿瘤以保持生长。科学家们长期理解，如果他们能找到阻碍维修的方法，他们可以防止肿瘤生长或至少减缓增长，从而延长患者的生存。阻断DNA修复是治疗胶质母细胞瘤的一种特别有吸引力的策略，因为这些肿瘤对放射治疗具有高度抗性。在一项研究中，UT Southwestern研究人员展示了该理论实际上在Glioblastomas的背景下工作。

“这项工作是信息性的，因为调查结果表明，阻断DNA双链断裂的修复可能是改善Glioblastomas的放射治疗的可行选择，”分子辐射生物学分区的副教授副教授Sandeep Curma博士说在UT Southwestern。

他的实验室致力于了解修复DNA断裂的基本机制，其转译目标是利用DNA损伤剂改善癌症治疗。他的实验室最近的研究证明了细胞如何在修复DNA断裂的两种主要途径中做出选择——非同源末端连接(NHEJ)和同源重组(HR)。他的实验室发现，参与细胞分裂的酶称为周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，通过磷酸化一种关键蛋白质EXO1来激活HR。通过这种方式，HR的使用与细胞分裂周期相结合，这对癌症治疗具有重要意义。这些发现发表在4月7日自然通讯。

虽然上述基本研究描述了NHEJ和HR之间的细胞如何选择，来自缅甸实验室的翻译研究证明了如何阻断修复途径可以改善胶质母细胞瘤的放射治疗。实验室的研究人员首先能够在胶质母细胞瘤中展示细胞系一种名为NVP-BEZ235的药物，正在对其他实体肿瘤进行临床试验，也可以抑制两种关键的DNA修复酶，DNA- pkcs和ATM，这两种酶分别对NHEJ和HR至关重要。虽然单用药物的效果有限，但当与放射治疗结合时，肿瘤细胞不能快速修复它们的DNA，从而阻碍它们的生长。

虽然对细胞系的初步发现感到兴奋，但研究人员仍然保持谨慎，因为之前鉴定DNA修复抑制剂的努力在活体模型——患有胶质母细胞瘤的小鼠身上没有成功。用于治疗的药物脑部肿瘤还必须通过活体模型中的血脑屏障。

但是NVP-BEZ235药物可以成功地穿过血脑屏障，当给患有胶质母细胞瘤的小鼠使用药物并与放射治疗联合使用时，小鼠的肿瘤生长被减缓，存活时间更长——最长可达60天，而单独使用药物或放射治疗约为10天。这些发现发表在3月1日的《科学》杂志上临床癌症研究。

“结果是惊人的，”缅甸博士说。“如果你对肿瘤进行辐射，不会发生什么事，因为它们是通过辐射生长的。如果只给药，同样不会发生什么。但是当你把这两种药物同时注射时，肿瘤的生长就会明显延迟。这种药与辐射一起服用有非常显著的协同作用。”

这种联合效应很重要，因为治疗人类胶质母细胞瘤的标准疗法是放射疗法，所以找到一种药物可以提高放射治疗最终可能具有深远的临床意义。例如，这类药物可能允许在传统治疗中使用更低剂量的x射线和伽马射线，从而产生更少的副作用。

“放射治疗仍然是主要的治疗方法，所以我们必须找到能与主要的治疗方法相配合的方法，”缅甸博士说。

缅甸博士警告说，虽然这些发现为“辐射致敏”胶质母细胞瘤的概念在小鼠模型中起作用提供了证据，但还需要更多的研究和临床试验来证明辐射与DNA修复抑制剂的结合是否对人类有效。

“双链DNA断裂是一把双刃剑，”他说。“一方面，它们会导致癌症。另一方面，我们使用电离辐射和化疗引起双链断裂来治疗疾病。”

通过展示辐射实际上可以在小鼠模型中触发胶质细胞瘤如何，他实验室的另一个出版物突出了这一明显的悖论。NASA支持的这项研究专注于了解癌症风险粒子辐射，宇航员面临的深度航天任务所面临的类型，现在用于近端癌症疗法，如质子和碳离子疗法。

Burma的实验室博士在纽约的布鲁克海文国家实验室使用了NASA空间辐射实验室的高科技设施和大型粒子加速器，产生了重离子，可用于照射胶质母细胞瘤 - 易于测试癌症的诱导粒子辐射的潜力以及其潜在的治疗用途。

“重颗粒会造成密集的损伤轨迹，很难修复，”布玛尔博士指出。“在医学治疗中使用伽玛射线或x射线，损伤会扩散，并在一天内修复。如果你检查用重粒子照射的老鼠大脑，损伤会慢慢修复，可以持续数月。”

这些调查结果，3月17日发布致癌基因的研究表明，与伽马射线或x射线相比，更重的粒子产生胶质母细胞瘤的风险要高得多。这项研究与医学领域有关，因为据报道，电离辐射，即使是低剂量的CT扫描，也会增加患脑瘤的风险，缅甸博士说。

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