研究发现儿童遗传性疾病导致中风和血管炎症
美国国立卫生研究院的研究人员发现基因变异导致的罕见综合症零星的发烧,皮疹和反复出现的中风,开始在童年早期。团队的发现伴随着由以色列的一个研究小组发现,一组重叠的相同的基因的变异患者类似的血管炎症。
美国国立卫生研究院集团第一次遇到综合症的病人大约10年前。病人,然后3岁,经验丰富的发烧,皮疹和中风严重残疾。因为没有一个类似病史的家庭,美国国立卫生研究院集团没有起初怀疑基因导致,与免疫抑制药物和治疗病人。然而,当美国国立卫生研究院的团队评估第二个类似症状患者两年前经历过的孩子反复发烧和六个中风被她第六birthday-they开始怀疑和常见的遗传原因着手医疗漫游,不仅导致了诊断,但基本的新见解血管疾病。
在他们的研究发表在2月19日,2014年,提前在线版的新英格兰医学杂志》上,研究人员描述了下一代基因组测序,最近才可用,促进了分子诊断病人在他们的研究。研究者发现有害变异CECR1基因阻碍生产的蛋白质对健康的完整性至关重要血管壁。
“这一发现是另一个例子揭示基因组测序发挥核心作用的一个重要的罕见疾病的基因基础,”埃里克·格林说,医学博士博士,国家人类基因组研究所的主任(NHGRI),研究团队的主要成员在哪里。“这些研究说明基因组学是改善人类健康铺平了道路。”
研究者表明错误的变体在病人的DNA编码CECR1基因导致基因功能的丧失的能力产生的酶腺苷脱氨酶2 (ADA2)。没有它,在血管壁异常和炎症的结果。研究人员称新综合症,ADA2不足或DADA2。酶ADA2是化学与酶ADA1类似,其缺陷导致严重联合免疫缺陷。
NHGRI科学主任丹尼尔Kastner,医学博士博士领导的团队合作者NIH内外的9名患者的研究。“这是难以置信的精彩看到取得这样的进步在过去的十年里,”他说。“我们的研究提出了一种可能性,ADA2通路可能导致在一般人群越容易中风。”
为儿童和成年人一样,中风可以影响身体、认知和情感的功能。一些结果,如失明和失聪,可以持久;其他的,如行走的能力,可以再次了解。
“虽然没有其他家庭发生这种情况的发生率来到我们的诊所,发病的早期时代向我们建议患者出生遗传条件下,“Kastner博士说。“我们使用whole-exome屏幕定位基因变异的病人。”
Whole-exome的DNA碱基测序确定订单1%的人类基因组编码的蛋白质。清周、Ph值、D。Kastner博士的实验室的博士后研究员,有条不紊地分析的两个病人的外显,以及父母的外显。在数以百计的变体,杰出的每个病人从他们的父母,他们位于两个变体在CECR1小说或罕见的基因,编码ADA2。这些变异从父母传递给受影响的孩子。第三个病人的whole-exome序列识别的另一个有害的变异CECR1除了一个小基因组基因的删除,关闭第二个副本。他们只需要阅读的单基因序列确认其他三个患者受到有害的变异基因。三个八,消除有害的变异蛋白质ADA2共享第一批6个病人。
团队随后测序CECR1基因在三个额外的病人从土耳其的一些症状的综合症。他们发现,纯合两双剂量的不同变体——从第一个六名病人中发现导致一种叫做结节性多动脉炎的疾病(PAN)。锅是一种血管炎,炎症介质和小动脉,导致疼痛、皮疹、麻木、无力和重要器官损伤。盘会导致肾功能衰竭,心脏病和中风。
“我们现在知道,这种突变在中东和存在于巴基斯坦人口和它并不少见,“说Ivona Aksentijevich,医学博士高级作家和科学家NHGRI炎性疾病的部分。同时以色列研究人员,他的研究发表在《华尔街日报》,发现同样的突变CECR1 NIH的患者。病人在以色列研究从家庭移居到以色列从格鲁吉亚。“这是第一次一个基因被发现参与导致系统性血管炎。”Dr. Aksentijevich said.
研究人员发现数据从成年病人的一项研究表明,那些只带一个这个基因的突变可能倾向发展成人发生中风。他们还在斑马鱼动物模型诱导ADA2的缺乏。ADA2他们发现斑马鱼胚胎产生低于正常胚胎脑流血,类似中看到一些孩子和ADA2的缺乏。ADA2蛋白质的主要作用是作为生长因子。斑马鱼模型的数据表明,这种生长因子在血管发育过程中发挥作用。
曼弗雷德波姆领导的研究团队的成员,医学博士高级调查员在国家心脏、肺和血液研究所建立ADA2缺陷之间的联系和炎症性血管疾病的患者。丹•杨。博士,员工Boehm博士的实验室里,科学家发现ADA2的缺乏会导致错误的功能的一个子集白细胞称为单核细胞/巨噬细胞。错误的单核细胞/巨噬细胞攻击病人的自己血管,导致一个恶性循环的血管损伤和炎症导致中风和其他血液vessel-related问题。
的分子基础的发现DADA2具有治疗意义。替代高剂量的类固醇,产生深刻的副作用,研究表明,治疗可能包括特殊药物,抑制炎症蛋白质产生综合症。也因为ADA2的骨髓和血液循环,取代ADA2的团队正在评估方法中失踪的血液受到DADA2的影响。研究人员获得食品和药物管理局的批准,测试使用的安全性和有效性新鲜冷冻血浆恢复ADA2功能治疗的病人。另外,人为形成的蛋白质可以帮助,但目前仍然没有发展。骨髓移植或基因操纵骨髓也可以有治疗的作用病人。
“这基因组测序的研究扩展了先前已经知道血管生物学,它是真正的满足是两个实验室使用新一代基因组测序技术到达对相同基因的功能互补的结论,“Kastner博士说。“ADA2的角色在这样严重的人类疾病是重要的,表明ADA2变异可能导致其他更常见的疾病。”
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