研究揭示了APOE蛋白的不同形式如何影响阿尔茨海默病的风险

携带特定版本的载脂蛋白E基因(APOE)是散发性、晚发性阿尔茨海默病的主要已知遗传风险因素，但这种基因变体如何增加风险在研究人员中一直存在争议。现在动物研究由马萨诸塞州总医院(MGH)调查人员表明,即使是低水平的老年痴呆症有关APOE4蛋白可以增加β淀粉样蛋白的数量和密度(a -β-淀粉样蛋白)的大脑斑块,神经损害特点,和有毒的可溶性a -β-淀粉样蛋白在大脑疾病的小鼠模型。APOE2是一种罕见的基因变体，与预防阿尔茨海默氏症有关。在有斑块的动物的大脑中引入APOE2，实际上减少了a - β的沉积、滞留和神经毒性，这表明了基于基因的治疗的潜力。

“使用技术由爱荷华大学的合作者,我们能够长期表达这些人类基因变异的流体笼罩着整个大脑,”布拉德利海曼说,医学博士,博士的大众婴幼儿专科研究所神经退行性疾病(MGH-MIND),在11月20日报告的资深作者科学翻译医学。“我们的研究结果表明，旨在降低ApoE4水平，蛋白质的有害形式，以及增加浓度的保护变体ApoE2的策略对患者有所帮助。”

载脂蛋白e4变异与老年痴呆症风险增加之间的联系在20多年前首次被发现。随后的研究证实，携带两份有害基因变体的风险是携带两份更常见的APOE3基因变体的12倍。然而，遗传APOE2变体似乎能将风险降低一半。直接导致家族性疾病的极其罕见的基因变异都参与了a - β的产生和沉积，但是关于APOE变异是如何促成这一过程的还知之甚少。

已知APOE由某些脑细胞分泌，可以调节大脑内的胆固醇代谢，并能与a - β肽结合，这表明这种蛋白质的不同形式可能影响有毒的a - β斑块是否以及如何形成。虽然之前对这种蛋白质影响的研究使用了基因表达被敲除的老鼠或在其一生中表达人类基因变异的转基因动物，这项由mgh - mind领导的研究使用了一种不同的方法来研究将这种蛋白质的变体引入已经开始形成斑块的大脑的影响。他们将携带三种APOE变体之一或一种对照蛋白的病毒载体直接注射到阿尔茨海默氏症小鼠模型的脑脊液中。

在注射载体两个月后，在接受其中一种变体的动物大脑中，发现约10%的载脂蛋白e是引入的人类版本。在注射后5个月，脑组织检查显示，接受APOE4注射的小鼠的a - -斑块比接受APOE2注射的小鼠数量更多、密度更大。在接受APOE3治疗的动物中，斑块的增长介于其他两组之间，与对照组相似。接受APOE2的小鼠血液中的a - β水平高于其他组，这表明这种保护性变异增加了a - β从大脑中的清除。

在一组动物中，微小的植入窗口允许对脑组织进行直接成像，在接受APOE4的动物中，a - β斑块沉积的进程最快，而在注射APOE2的小鼠中，a - β斑块沉积的进程最慢，有时甚至出现倒退。在不同的阿尔茨海默氏症模型中，斑块出现的速度更慢。实验显示，注射APOE4会增加大脑浸泡液中的游离可溶性a - β水平。

“这项研究使我们能够在小鼠中整理出不同类型的载脂蛋白e对淀粉样斑块沉积变化的最重要的影响，”mhg - mind的Eloise Hudry博士说，他是该研究的第一作者科学翻译医学报告。“我们的研究结果表明，基于apoe的治疗方法可能有助于减缓阿尔茨海默病的进展。我们还需要进行更多的研究来探索这种可能性，并研究这种基因转移技术将其他保护性蛋白质引入大脑的潜在用途。”

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