测序研究有助于精确定位普瑞德-威利综合征的基因

和许多基因组研究一样，这项研究也发表在该杂志的网上自然遗传学从一个病人和他的父母开始他们在寻找诊断。

第一个病人的父母在他一岁的时候就寻求普瑞德-威利综合征的基因检测，但检测结果是阴性的，尽管这项检测仍处于婴儿期。在接下来的12年里，他的父母一直处于进退两难的境地。他有许多这种疾病的特征——包括缺乏肌肉张力、喂养困难和早期发育不良。随着年龄的增长，自闭症谱系障碍和轻度智力残疾变得明显。

当时在UTHealth工作的c·托马斯·卡斯基医生，现在在贝勒医学院工作，他把病人转给了分子和医学助理教授克里斯蒂安·沙夫医生人类遗传学他是德克萨斯儿童医院简和丹·邓肯神经学研究所的一名教员。Schaaf同意这个男孩有许多与普瑞德-威利一致的外在特征，但是其他的缺乏，比如病态肥胖，这通常是由强烈的食欲引起的。

Manuel L. Gonzalez-Garay博士(共同第一作者和共同通讯作者)，休斯顿布朗基金会预防人类疾病分子医学研究所德克萨斯大学健康科学中心的助理教授和生物信息学专家，发现了一个单一的变化(称为a点突变)，利用加利福尼亚山景城的完整基因组公司提供的高度精确的全基因组测序信息。该基因位于第15号染色体区域，研究人员知道该区域与普瑞德-威利综合征有关。在这个gc含量丰富且难以测序的基因中发现的单碱基缺失是一个框移突变，该突变破坏了MAGEL2蛋白产物的活性。

普瑞德-威利综合症是一种印记性疾病，也就是说从你父母那里遗传来的两个基因拷贝中只有一个在工作。另一种是“沉默的”，通常在卵子或精子形成过程中。在这种情况下，父母双方都没有发生突变，这意味着突变首先发生在这个孩子身上。然而，基因突变是来自母亲还是父亲仍然很重要。

UTHealth和Complete Genomics的团队随后进行了相关分析，确定突变基因在父本上15号染色体。

沙夫说:“因为母亲的基因拷贝是沉默的，而父亲的基因拷贝是有缺陷的，所以在他的身体里没有具有功能的基因拷贝。”“这是贝勒、UTHealth和完整基因组学的一次很好的合作。但这只是一个病人。当你确定了一个新基因并想要证明它是疾病的真正病因时，你真的需要确定几个患有同一基因突变的患者，并证明他们也有相似的临床表现。你还应该考虑突变的严重程度和这种突变的罕见程度。”

首先，他们开始寻找其他病人。他们要求贝勒全基因组测序实验室(Baylor Whole Genome Sequencing Laboratory)找出，在测序了外显子组或基因组编码蛋白质部分的患者中，是否也发现了类似的突变。他们搜索了1200名患者的记录，又发现了3名同样基因突变的患者。其中一人患有典型的普瑞德威利综合症，另外两人被归类为普瑞德威利综合症。这三个孩子在婴儿时期都接受了普瑞德威利标准分子检测，结果都是阴性。

“这是关于这一点的第一份报告突变导致普瑞德-威利综合症，”沙夫说。“以前，研究人员一直在这条染色体或单亲代染色体上发现缺失，这意味着两条染色体都来自母亲，没有一条来自父亲。我们已经证明，(遗传物质中核苷酸的)一个碱基对的改变也会导致普瑞德-威利综合征。”

贝勒实验室于7月15日开始提供这项测试。它不仅提供突变检测，而且还能识别突变是发生在来自母亲还是父亲的基因上。

Schaaf说:“这项研究说明了合作的价值和整个基因组测试的力量。”“这再次告诉我，对这些家庭来说，找到‘答案’是多么重要。许多人经历了多年的不确定，几十个诊断测试的结果都是阴性。找到原因可以让事情平息，让家庭更有力量，因为他们可以得到更好的预期指导和更好的评估复发风险在他们的家庭。”

也许有一天，他说，有可能“打破”沉默的基因拷贝。“这已经在患有其他疾病的老鼠身上做过了基因有证据表明，它可能对人类也有效。”

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