IDH基因突变可能是AML治疗的靶点

许多急性髓系白血病(AML)患者都有一种名为IDH的基因突变。科罗拉多大学癌症中心的一项研究本周发表在该杂志上白血病和淋巴瘤表明这种IDH突变可能是导致更严重疾病的连锁反应中的第一个多米诺骨牌。

“事实上，并不是IDH本身导致了这个问题，”科罗拉多大学医学院血液肿瘤学助理教授、科罗拉多大学癌症中心研究员、医学博士、医学硕士Dan Pollyea说。相反，IDH的突变会导致一种叫做2-羟戊二酸盐的蛋白质的血液水平呈指数级上升。正如波利亚所说，这种蛋白质会“搞乱”其他基因，从而反过来促进癌症或无法抑制其生长。

最近的研究表明，处于缓解期的AML患者，由于IDH突变，2-羟戊二酸水平保持在较高水平，比没有类似水平升高的患者更有可能复发。

因果链还包括另外几个环节。

“2-羟基戊二酸盐降低了基因自我调节的能力，”波利亚说。随着时间的推移，基因以甲基化的形式积累起粘稠物——这些甲基附着在基因启动子的沉默部分，帮助决定哪些基因可以转化为蛋白质，哪些不能。过多的甲基化与许多癌症有关，包括AML。2-羟戊二酸可以关闭体内的一个甲基化调节基因。

IDH突变导致高2-羟戊二酸，导致不良的基因调控，导致高甲基化，导致AML。

波利亚希望通过针对IDH来阻止第一张多米诺骨牌的倒下突变。波利亚说:“想象一下对病人进行前瞻性筛查，如果他们有突变，我们可以使用IDH抑制剂之类的东西。”关闭这种突变，医生可能会转向这种疾病，或者至少是它最具攻击性的特征。

但目前对IDH突变的基因检测既昂贵又耗时。因此，Pollyea希望通过研究下游的2-羟戊二酸的血液水平测试来识别IDH突变的患者癌症中心可以确定病人最可能受益于IDH抑制剂。

最后，Pollyea和他的同事们，包括分子生物学家James DeGregori博士，正在探索针对IDH突变的新方法。“我认为，即使超越了IDH抑制剂药物的真正前景，这也是AML的一个潜在弱点，可以通过多种方式进行靶向，”波利亚说。

波利亚还指出，IDH突变首先是在脑瘤中发现的，也在其他癌症中发现过。一项针对AML中IDH突变的技术可能对多种癌症有广泛的影响。

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