藉著分子指向新的治疗囊肿性纤维化

通过开发软件,使用3 d模型的蛋白质参与囊性纤维化,杜克大学的一组科学家已经发现了一些新的分子可能缓解疾病的症状。

团队创建的计算机算法预测给定的分子结构如何将阻止一个基本已知蛋白质间交互作用发生在囊性纤维化。测试的预测,科学家们合成分子并测量他们的蛋白质相互作用。团队然后把最好的分子与囊性纤维化突变在人类细胞培养皿中,发现他们的新药物阻止蛋白质相互作用和增加细胞平衡盐和水的能力水平。

结果,4月19日发表在《公共科学图书馆计算生物学表明,计算机可以使囊性纤维化药物设计更快。

“我们知道了遗传的原因自1985年以来的囊性纤维化。现在,通过了解其生物和化学,我们可以设计和创建靶向药物纠正基因缺陷,”杜克大学的布鲁斯·唐纳德说计算机科学家和生物化学家,他领导了这项研究。

囊性纤维化或CF,是一种儿童疾病导致肺和胰腺充满粘液,难以呼吸,从食物中吸收营养。粘液构建在器官水平的盐和水的细胞变得不平衡,因为有缺陷的蛋白质。

蛋白质,称为雌性生殖道,囊性纤维化跨膜电导调节,调节细胞中的盐和水。在CF,它是有缺陷的,因为基因产生突变。雌性生殖道通常围捕回收的细胞,一种叫做卡尔的蛋白质结合雌性生殖道,拖走了。但有缺陷的雌性生殖道囊性纤维化患者的蛋白质释放出一个信号:他们是错误的,让他们的回收率更高。

目前,不存在任何的治疗目标基因突变导致囊性纤维化。科学家发现分子目标雌性生殖道的缺陷,如不正确的折叠和快速回收,和有一些分子,帮助正确的雌性生殖道如何折叠或减缓卡尔回收卡车。这些分子帮助保持副本的雌性生殖道功能细胞膜之间保持某种平衡盐和水的水平。

唐纳德·罗伯茨和他的研究生凯尔认为计算机算法基于卡尔和类似的蛋白质的结构可以快速生成几十更多分子回收放缓的卡尔,增加潜在的囊性纤维化的治疗方法。

”研究显示,你只需要一小部分正常雌性生殖道活动缓解囊性纤维化症状,所以保持雌性生殖道膜通过使用我们的抑制剂有显著的治疗效果,”罗伯茨说,这项新研究的第一作者。

唐纳德和罗伯茨算法搜索几千潜在抑制剂和排名基于预测每个将结合卡尔。多么强烈与达特茅斯和在德国的研究人员合作,科学家们合成11排名最高的序列,使用荧光测量每个分子对卡尔的依恋。

结果表明,许多算法分子高度更强烈卡尔比卡尔之间的联系和雌性生殖道。最好的计算机生成的分子也将更有效地绑定到卡尔比之前报道的抑制剂。

在一个文化人类细胞囊性纤维化的突变,最好的算法抑制雌性生殖道活动增加了12%。唐纳德说,新的分子可以与另一个分子结合使用,这纠正雌性生殖道蛋白质折叠和,雌性生殖道的活动就会增加15%。两个分子应该一起工作,可以增加雌性生殖道的活动约27%,他说。

他警告说,可能是几年前患者治疗疾病可以用新的分子组合,因为分子尚未测试患者的疾病。团队使其软件免费,唐纳德说,所以电脑设计方法可以加快分子和结果囊性纤维化治疗方法开发。