科学家将食管癌的两种促进癌症途径联系起来

鉴定出一种非传统途径，用于将癌症促进蛋白促进癌症的非传统途径指向食管癌的可能联合治疗，并表明对攻击刺猬途径的新药物的抗药性机制。

德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心的一组研究人员在3月20日报告癌细胞MTOR分子途径促进了食管中Gli1蛋白的活性癌症发展和进展。

“这刺猬途径是激活GLI1的已建立或规范的途径。我们已经展示了一种明确的机制，可以将GLI1的所有非典型激活通过单个途径连接起来，”高级作家Mien-Chie Hung，Ph.D.安德森分子和细胞肿瘤学系。

“这两种途径之间的串扰是一个挑战，但是我们的实验显示了MTOR抑制剂RAD-001（Everolimus®）和刺猬抑制剂GDC-0449（ERIVEDGE）的组合，急剧减轻了食管腺癌小鼠模型，肿瘤负担中的肿瘤负担。洪说。

两种药物已获得美国食品和药物管理局批准用于其他类型的癌症。

这两种途径活跃在侵略性人类癌症中

对107个人类组织样品的分析食道癌肿瘤表明，80（74.8％）具有MTOR促进GLI1的标志，而87（81.3％）的GLI1版本由刺猬激活。

研究指出，食管癌是最具侵略性的癌症形式之一，少于20％的患者存活了五年。自1980年代以来，它每年在美国越来越频繁。洪说，在这种增加的发病率中，人们认为炎症和肥胖是驱动因素。

研究人员使用细胞系，小鼠模型和人类肿瘤样品进行了实验，以证明刺猬和MTOR如何与食管和各种癌症有关，都融合了Gli1。

将gli1滑入核

GLI1是转录因子 - 一种移动到细胞核它与其他基因结合并激活其他基因。Gli1通常由称为Sufu的蛋白质从细胞核中固定，该蛋白在特定区域与其结合。

洪说刺猬途径通过激活称为平滑的（SMO）的信号蛋白来释放Gli1，该信号蛋白阻断了Sufu结合，从而使Gli1能够进入细胞核并激活包括刺猬活化剂在内的各种基因。

GDC-0449在1月份获得FDA治疗转移性基底细胞癌的批准，抑制了SMO。洪说，基底细胞癌是由刺猬途径中的突变驱动的，但在临床试验中出现了对SMO抑制剂的抗性，以治疗其他癌症，例如卵巢和胰腺。

洪说：“我们现在相信MTOR途径是这种抵抗的来源。”

MTOR如何帮助GLI1

Hung及其同事始于肿瘤坏死因子α（TNFA），这是一种与食管癌发展有关的炎性蛋白。在一系列实验中，他们发现TNFA通过MTOR途径触发了Gli1：

• 激活激酶S6K1，该激酶S6K1附着磷酸基团以使磷酸化的Gli1无法与Sufu结合。
• 随着Sufu挫败，GLI1的磷酸化版本移入细胞核并激活基因。

洪说，该小组开发了一种抗体来鉴定磷酸化的GLI1的存在，从而提供了抗刺猬抑制剂的癌症的生物标志物。

该小组用RAD-001，GDC-0449或两者兼而有之用食道癌治疗小鼠。仅MTOR抑制剂RAD-001几乎没有作用。刺猬抑制剂GDC-0449仅将肿瘤量减少40％。它们一起将肿瘤量减少了90％。

Hung说，食管和其他癌症组合的临床试验可以由磷酸化GLI1的抗体和普通Gli1的存在来指导，这表明需要使用两种药物。

其他实验室的早期研究表明，AKT和MAPK/ERK还激活了刺猬途径。Hung及其同事表明，激活MTOR途径的AKT和ERK似乎通过S6K1和GLI1的磷酸化激活GLI1。

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