对慢性疼痛的新认识为药物开发提供了新的目标

全世界有数百万人患有一种被称为神经性疼痛的慢性疼痛，这种疼痛是由神经损伤引起的。这种疼痛究竟是如何持续的一直是个谜，目前的治疗在很大程度上是无效的。但是一个由斯克里普斯研究所的科学家领导的团队，使用一种被称为代谢组学的新方法，现在发现了一个主要线索:二甲鞘氨氮(DMS)，一种神经系统细胞膜的小分子副产物。在他们的新研究中，科学家们发现DMS在患有神经性疼痛的大鼠脊髓中以异常高的水平产生，并且在注射时似乎会引起疼痛。研究结果表明，抑制这种分子可能是药物开发的一个有效靶点。

“我们认为这是理解和治疗神经性疼痛的一大步，也是代谢组学力量的有力证明，”研究期间斯克里普斯研究所的研究助理加里·j·帕蒂(Gary J. Patti)说，他现在是圣路易斯华盛顿大学遗传学、化学和医学的助理教授。Patti是该研究报告的主要作者，该报告发表在该杂志的网上自然化学生物学2012年1月22日。

想要了解疾病细胞与健康细胞之间差异的科学家们经常寻找基因表达水平或细胞蛋白质水平的差异——分别称为基因组学和蛋白质组学。相比之下，代谢组学关注的是小分子代谢物水平的差异，如糖、维生素和氨基酸，它们是基本细胞过程的组成部分。Patti说:“这些分子实际上是在细胞活动中被转化的，跟踪它们可以提供更直接的信息，了解在生化水平上发生了什么。”

代谢组学被越来越多地用于寻找疾病的生化标记或特征。最依赖的“代谢组”数据库之一，METLIN，于2005年在斯克里普斯研究所建立，现在包含了在人类和其他生物中发现的数千种代谢物的数据。然而，在这种情况下，研究小组希望做的不仅仅是找到神经性疼痛的代谢标记。

“我们的想法是应用代谢组学分析来了解神经性疼痛状况的生化基础，并揭示潜在的治疗靶点，”该研究的高级研究员加里·西乌兹达克(Gary Siuzdak)说，他是化学和分子生物学教授，也是斯克里普斯代谢组学研究中心的主任。“我们称这种方法为‘治疗性代谢组学’。”

科学家们从实验室大鼠神经性疼痛的标准模型开始。Patti, Siuzdak和他们的同事采集了先前受伤的胫骨腿神经片段，引发神经性疼痛，以及大鼠的血浆和脊髓组织。然后，科学家们测定了这些组织中的代谢物水平，并将其与对照动物的水平进行了比较。

出乎意料的是，科学家们发现几乎所有代谢物水平的主要异常都不存在于受伤的腿部神经纤维中，也不存在于血浆中，而是存在于脊髓“背角”区域的组织中，该区域通常接收来自胫骨神经的信号并将信号传递给大脑。帕蒂说:“神经受损后，它会在损伤部位降解和重建，但在连接背角神经元的神经末端也会发生重塑，可能需要更长的时间。”

接下来，研究人员进行了一项测试，看看背角组织中异常改变的代谢物中，哪些能在大鼠脊髓组织培养中唤起疼痛信号的迹象。有一种代谢物特别突出——一种没有出现在任何代谢组数据库中的小分子。帕蒂最终确定这个分子是DMS，它是鞘磷脂(神经纤维绝缘鞘的主要组成部分)参与细胞反应的明显副产物。“这是DMS作为一种天然化合物的首次表征和定量，”Patti指出。当科学家们以与神经受损大鼠相似的剂量将其注射到健康大鼠体内时，它引起了疼痛。

DMS似乎至少部分是通过刺激神经元支持细胞(星形胶质细胞)释放促炎分子来引起疼痛的。Patti, Siuzdak和他们的同事们现在正试图发现更多关于DMS的疼痛诱导机制，并正在测试DMS产生的抑制剂，这可能被证明是有效的治疗或预防神经性疾病疼痛．

Siuzdak说:“我们对这种治疗代谢组学方法感到非常兴奋。”“事实上，我们已经参与了其他几个项目，其中代谢物为我们提供了疾病生物化学和潜在治疗方法的直接指示。”

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