“闹钟”基因解释了生物钟的唤醒功能

有没有想过为什么你早上会醒来——即使闹钟没有发出刺耳的声音?不要再疑惑了。索尔克生物研究所的研究人员发现了生物钟的一个新组成部分，这个基因负责让生物钟从每天早上的宁静状态开始运转。

生物钟每天早早地加快我们的新陈代谢，启动重要的新陈代谢生理功能告诉我们的身体是时候起床了。这种新基因的发现以及它每天启动生物钟的机制可能有助于解释这种疾病遗传学基础失眠，衰老和慢性疾病例如癌症和糖尿病，并最终可能导致治疗这些疾病的新疗法。

“身体本质上是一个时钟的集合，”索尔克调节生物学实验室的副教授Satchindananda Panda说，他和博士后研究助理Luciano DiTacchio一起领导了这项研究。“我们大概知道是什么机制让生物钟在晚上停下来，但我们不知道是什么在早上再次激活我们。现在我们已经发现了它，我们可以更深入地探索我们的生物钟是如何随着年龄的增长而发生故障并患上慢性疾病的。”

在今天发表在杂志上的一份报告中科学，索尔克的研究人员及其麦吉尔大学和阿尔伯特·爱因斯坦医学院的合作者描述了基因KDM5A如何编码一种蛋白质JARID1a，这种蛋白质在维持我们昼夜节律的生化回路中起激活开关的作用。

这一发现填补了分子机制控制着我们每天的清醒-睡眠周期。我们生物钟的核心玩家是一种叫做周期(PER)的蛋白质。我们每个细胞中PER蛋白的数量每24小时就会起起落落。我们的细胞利用PER蛋白水平作为一天时间的指标，告诉我们的身体什么时候睡觉或醒来。

科学家们知道，CLOCK和BMAL1这两个基因是提高PER蛋白水平的关键驱动因素。随着PER蛋白水平在白天上升，在晚上达到峰值，它以某种方式中断了CLOCK和BMAL，从而降低了它在夜间的水平。

晚上PER蛋白水平下降会导致我们的生物系统变慢:血压下降，心率减慢，精神活动减弱。但是，到目前为止，夜间刹车的确切性质以及是什么让CLOCK和BMAL蛋白克服这个刹车，在每天早上再次提高PER蛋白水平仍然是一个谜。

在这项主要由索尔克创新基金资助的研究中，潘达和他的同事们发现了一种名为JARID1a的酶，它是细胞和器官每天早上恢复工作的分子号令。通过研究人类、小鼠细胞和果蝇昼夜节律的遗传机制，研究人员发现，无论是在细胞水平上还是在生物体的日常行为上，JARID1a都是正常循环所必需的。

在经过基因改造而产生JARID1a不足的人类和小鼠细胞中，PER蛋白并没有每天上升到正常峰值。经过类似基因改造的果蝇的PER蛋白水平也很低。苍蝇失去了时间的概念:它们不知道什么时候睡觉或醒来，整天都在频繁地小睡。

Panda和他的同事们深入研究了生物钟的分子工作原理，发现每天早上，JARID1a会通过对抗制动蛋白HDAC1的作用来重新激活clock和BMAL1。他们怀疑PER蛋白会告诉HDAC1在夜间停止自身的生产。潘达说:“JARID1a告诉休息放松，这导致CLOCK和BMAL1司机每天早上加速。”

为了支持他们关于生物钟工作原理的发现，研究人员研究了缺乏JARID1a基因的转基因小鼠细胞和果蝇。他们将JARID1a插入到果蝇的DNA中，释放了HDAC制动器，使果蝇回到正常的循环中。他们用一种模拟JARID1a的药物处理小鼠细胞，使它们的生物钟正常运作。

现在科学家们已经了解了我们每天醒来的原因，他们可以探索JARID1a在睡眠障碍和慢性疾病中的作用，可能会将其用作新药的靶点。

例如，随着年龄的增长，生物钟似乎在下降，这往往会导致老年人睡眠困难。也有强有力的证据表明，轮班工人，如护士和急救人员，工作时间长，打破了正常的24小时清醒和睡眠周期，患某些疾病的风险要高得多。

生物钟对疾病的发展也很重要，很可能是由于它对代谢周期的日常影响。日常细胞周期是控制细胞生长和分裂的遗传机制正常运作的基础，无论是在正常发育中还是在癌症中。

糖尿病是另一种慢性疾病，其细胞机制也与糖尿病控制的代谢周期有关生物钟．例如，糖转化为脂肪通常只在一天中的特定时间发生，但糖尿病人的身体似乎整天都在进行，这表明生物钟已经失去了控制。

潘达说:“健康和年轻在很大程度上取决于晚上的好睡眠。”“现在我们已经确定了JARID1a激活我们的日间周期，我们有了一个全新的途径来探索为什么有些人的昼夜节律中断，也许还能找到新的方法来帮助他们。”

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