研究表明，在her2阳性乳腺癌中，击中多个目标可获得最大益处

根据Vanderbilt-Ingram癌症中心(VICC)的两项新研究，在治疗her2阳性乳腺癌时，联合靶向治疗可能需要获得最大的抗肿瘤活性。

研究结果发表在《纽约时报》的两篇论文中美国国家科学院院刊(PNAS)，表明HER3受体的上调限制了两类靶向治疗(HER2-和PI3激酶靶向治疗)的有效性。因此，与这些药物一起靶向HER3可以提高其临床应用价值。

大约25%的乳腺癌有HER2受体的表达增加，这与更侵袭性的肿瘤和更差的预后有关。her2靶向治疗如曲妥珠单抗(赫赛汀)和拉帕替尼(Tykerb)对许多her2阳性乳腺癌女性有效。

医学和癌症生物学教授、VICC主任Carlos Arteaga医学博士说:“但即使是对her2靶向治疗有反应的患者，临床反应往往是短期的，肿瘤变得有耐药性。乳腺癌研究项目。

HER2是EGF受体家族的一员，参与促进细胞生长的信号通路。HER2必须与EGF受体家族的其他成员相互作用并形成复合物，HER3是其激活促进肿瘤生长途径的主要伙伴。这个HER2/HER3复合物是PI3K/Akt通路的有力激活物，而PI3K/Akt通路是HER2阳性癌症的关键存活通路。

Arteaga说:“基于这一证据，我们假设，要使这些疗法发挥最大效果，HER3及其对PI3K/Akt通路的输出必须完全关闭。”

Arteaga实验室的博士后研究员Joan Garrett博士领导了检验HER2效应的实验酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼对HER3表达和活性的影响。

她发现，用拉帕替尼抑制HER2导致HER3表达和HER2阳性人类乳腺肿瘤和细胞系的激活增加。抑制小鼠中her2阳性乳腺癌的HER3使肿瘤细胞对拉帕替尼更加敏感。此外，与单独抑制剂相比，同时阻断HER2和HER3在抑制PI3K/Akt通路活性方面更有效。

这些研究结果于3月7日发表于PNAS，表明HER3的上调限制了HER2靶向治疗的有效性，同时靶向HER2和HER3的药物的组合应该被考虑为最佳的临床效益。

因为PI3K/Akt是促存活的关键信号通路在HER2的下游，研究者还研究了PI3K抑制剂在HER2阳性乳腺癌细胞中的应用。

这些实验由博士后研究员Anindita Chakrabarty博士领导，并于2月28日发表在《科学》杂志上PNAS在目前临床开发中的PI3K抑制剂治疗中，HER3表达类似的上调。反过来，HER3的这种代偿性上调部分地重新激活了PI3K/Akt通路，并限制了PI3K抑制剂的作用。

“这表明，如果在her2阳性癌症中作为单一药物使用，PI3K抑制剂的治疗性使用将受到限制。这些结果对其他用这类药物治疗的癌症也有影响。”然而，他指出，当PI3K抑制剂与HER2-HER3拮抗剂联合使用时，可能具有临床价值。

由于HER3抑制剂和PI3K抑制剂目前都处于临床开发阶段，“这些研究为新药与her2靶向疗法的结合如何为许多乳腺癌患者提供更好的结果提供了科学依据，”Arteaga说。

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