新的小鼠模型鼓励的科学家与人类ALS的相似之处
美国圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员日前称，一种新的肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)小鼠模型与患有这种麻痹性疾病的人类非常相似。
和患有肌萎缩性侧索硬化症的人类一样，这种新的基因工程小鼠也会发展为进行性瘫痪;失去肌肉质量和特定类型的运动神经元，这是控制肌肉的神经细胞;并死于这种疾病，目前是人类致命的。
“据我们所知，这是第一个鼠标模型that recapitulates 'typical' ALS to be produced in more than a decade," says senior author Robert Baloh, M.D., Ph.D., assistant professor of neurology. "That could make it very helpful for our efforts to better understand and identify treatments for this terrible disorder."
科学家本周在线报告新的小鼠模型的详细信息国家科学院的诉讼程序。
巴洛的工作老鼠部分是由神经系统疾病的希望中心成为可能，医学院与希望之间的合作发生，这是一种非营利基础，为研究诸如ALS等神经变性障碍的研究。该基金会由克里斯托弗·霍布尔（Christopher Hobler）建立，一个死于Als的圣路易斯安，以及他的家人。
小鼠模型具有称为TDP-43的蛋白质中的基因中的点突变或单个错误DNA码。宾夕法尼亚大学的研究人员将TDP-43联系在2006年的遗传形式。华盛顿大学科学家奈杰尔·凯恩斯，博士和艾莉森病变，博士学位，在TDP-43基因中测序了一个点突变圣路易斯家族具有遗传形式的ALS，Baloh的实验室与家庭突变创建了鼠标线。
“10%的渐冻症病例是遗传的，但只有一小部分已知的遗传性疾病在临床上与散发性渐冻症难以区分，”Baloh说。“TDP-43只是第二种与一种遗传型肌萎缩性侧索硬化症相关的基因，这种遗传型在临床上似乎与散发性肌萎缩性侧索硬化症相同。这种相似性很有希望使散发性肌萎缩性侧索硬化症的症状能够在小鼠身上精确建模。”
虽然小鼠通常活两年以上，但TDP-43突变的小鼠只活五个月。像人类一样，小鼠患上散步，丧失肌肉质量并最终变得瘫痪。
“小鼠对两个上电机神经元有损伤，这对椎弓线延伸到脊髓，以及从脊髓到肌肉的较低运动神经元，”Baloh说。“在人类中，诊断ALS的损伤和下电动机神经元都需要损坏。”
小鼠的运动神经元中出现了不明蛋白质团块，这是人类肌萎缩性侧索硬化症的另一个症状。
科学家们知道TDP-43蛋白既是转录因子又是剪接因子，这意味着它同时与RNA和DNA结合来调节特定蛋白质的生成。但是他们还不知道关于TDP-43正常功能的足够细节来确定TDP-43突变如何导致ALS。
巴洛说:“这种突变可能使TDP-43蛋白质对神经细胞有毒，或者它可能阻碍了对这些细胞至关重要的蛋白质的正常功能。”“老鼠将帮助我们测试这两种可能性。”
Baloh说，新的小鼠模型也可能为筛选新药提供一个重要的工具。科学家已经有了另一种SOD1基因突变的肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型，这是第一个与具有典型症状的肌萎缩性侧索硬化症遗传形式有关的基因，但据Baloh说，这并不总是预测治疗是否对人类有效的最佳工具。
Baloh说:“如果我们把这两种模型结合起来测试潜在的治疗方法，那么我们可能会得到一个更精细的屏幕。”“这可能有助于缓解该领域的一些挫折，因为有许多新药准备在人体上进行试验，我们迫切需要确定哪些应该首先进行试验的方法。”
TDP-43突变小鼠也有类似于额颞叶痴呆患者的脑损伤，这种疾病有时与肌萎缩性侧索硬化有关。巴洛和他的同事们将利用这些老鼠来探索潜在的联系。
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