研究支持DNA修复阻断剂在癌症治疗中的研究

丹娜-法伯癌症研究所的科学家们发现了一种有前景的癌症治疗新方法背后的机制:用强效药物破坏癌细胞的DNA，同时阻止细胞自我修复。

该研究结果发表在8月14日的《分子细胞帮助解释在药物的临床试验中看到的有希望的结果癌症细胞基因损伤会自我毁灭，而不是在DNA修复时“休息”。

该报告的资深作者杰弗里·夏皮罗博士说:“我们所展示的表明，你可以使用这些药物使癌细胞对破坏dna的化疗敏感。”“这是一种机制，通过这种机制，这些抑制药物可能与dna破坏剂协同作用。”

夏皮罗说，有趣的是，当同样的修复阻断药物被施用于正常的非癌细胞时，细胞对化疗药物造成的DNA损伤变得不那么敏感。科学家们说，这是一个令人鼓舞的迹象，表明修复阻断药物可能选择性地使癌细胞对化疗变得脆弱，同时保护正常细胞免受DNA损伤。

细胞固有的修复DNA损伤的能力通常是有益的，但它可能是有问题的癌症治疗当它实现时肿瘤细胞对一些标准药物产生抗药性。所有的细胞都经历一系列的阶段——称为细胞周期——包括静止，或休息，生长和细胞分裂。从一个阶段到下一个阶段的转变是由“检查点”蛋白质调节的，这些蛋白质被设计用来防止受损的、有潜在危险的细胞繁殖。

人体通过两种方式处理dna受损细胞。它可以命令他们通过"程序性细胞死亡，也称为细胞凋亡。或者，它可以从检查点蛋白发出信号，使细胞进入“细胞周期停止”，使它们在恢复正常活动之前，在损坏的DNA被修复时保持静止。

修复阻断药物旨在抑制检查点蛋白的信号，防止化疗损伤的癌细胞启动休息阶段并进行修复。相反，它们被迫在细胞周期中前进，由于它们的DNA断裂，它们会通过细胞凋亡自我毁灭。因此，肿瘤失去了对攻击DNA的药物产生耐药性的大部分能力。

当细胞感知到DNA受损时，它会触发一系列事件，称为“检查点级联”。两种主要的检查点蛋白，cdk1和cdk2，发送信号，停止细胞周期。与此同时，一群修复蛋白被招募到DNA损伤的位置。

在旨在破坏dna修复过程的临床试验中，科学家们正在使用抑制剂药物来阻断cdk信号。这些药物会导致受损细胞绕过检查点控制，继续生长和分裂，最终死亡。夏皮罗说，这些试验显示出有希望的结果。他和他的同事们在他们的新论文中展示了cdk抑制剂起作用的分子机制，他们说这一解释预示着对这些药物的继续研究。

此前，人们已经知道cdk1和cdk2在大多数癌细胞中实际上是可互换的，如果其中一种蛋白质发生故障或被敲除，另一种蛋白质可以补偿它。

为了找出这种重叠是否会给cdk抑制剂治疗带来问题，研究人员仅使培养的肺癌细胞中的一种蛋白质cdk1失效，并用顺铂(一种dna破坏剂)处理细胞。尽管伴侣cdk2蛋白仍然活跃，但cdk1耗尽的癌细胞未能停止、休息和自我修复;很明显，他们现在更容易死于顺铂。

但是仅仅一个检查点蛋白的缺失是如何破坏修复过程的呢?

研究人员表明，DNA修复中的一个关键角色——BRCA1蛋白以其突变形式作为遗传性乳腺癌风险因素而闻名——在缺乏cdk1的肺癌细胞中无法完成其使命。

更进一步，研究人员对没有剥离cdk1蛋白的肺癌细胞使用了cdk抑制药物。在这些细胞中，BRCA1活性降低，这表明cdk抑制剂在很大程度上是通过使BRCA1处于次要地位来发挥作用的，从而削弱了DNA修复团队。

夏皮罗也是哈佛医学院的医学副教授，他说:“这些结果解释了目前在丹娜-法伯和其他地方进行的临床试验中的观察结果。”“这些数据让我们有信心继续进行cdk抑制剂与dna损伤化疗结合的测试。”

资料来源:Dana-Farber癌症研究所

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