端粒酶的酶结构为抗癌治疗提供了重要的新靶点

单一酶的不恰当激活端粒酶，与所有人类癌症中多达90％的细胞的无法控制的细胞增殖相关。自20世纪90年代中期以来，当端粒酶首先在人类肿瘤中发现时，科学家们将酶视为发展广泛有效的抗癌药物的理想目标。

现在，威斯塔研究所(The Wistar Institute)的研究人员通过破解端粒酶分子的一个结构域(或区域)的三维结构，使这个目标更近了一步。端粒酶分子的活性至关重要。研究结果发表在11月13日的杂志上结构，可以帮助科学家制定设计策略以设计端粒酶的第一直接抑制剂。

端粒酶也被证明在正常衰老过程中起着核心作用，而这项新研究也可能对这一重要的生命过程提供启示。然而，创造新的癌症治疗方法的潜力是这项研究最重要的直接意义。

“了解这一复杂的物理结构将使制药公司成为设计药物的直接目标，这些药物破坏端粒酶用于组装自己的机制，”基因表达和监管计划中的助理教授博士生，博士说。研究中的Wistar和高级作者。“这种药物可能会产生重大的抗癌活动。”

端粒酶对于正常细胞分裂和生存至关重要，并与老化和癌症有关。在人类中，端粒酶的通常作用是将多个DNA的多重重复添加到染色体的末端，称为端粒，从而在DNA复制期间防止损伤和遗传信息的丧失。它在开发胚胎和少数专用细胞系中进行这种关键的服务，包括干细胞。

然而，在正常的成人细胞中，端粒酶几乎被完全关闭，以防止失控的细胞增殖的危险。这种端粒酶活性的缺乏也与正常的衰老有关，并作为一种被称为海弗利克极限的精液观察的基础。在20世纪60年代的威斯塔，伦纳德·海弗利克博士注意到细胞在死前在培养中只分裂大约50次。后来，科学家们将这种效应与每次细胞分裂时端粒酶不再在细胞中起作用时端粒的缩短联系起来。

然而，癌细胞通常重新获得生产端粒酶的能力，允许它们无限期地复制。虽然科学家寻求抑制这种酶的方法，但缺乏关于酶结构的详细信息已经阻碍了进展。

之前的研究表明，端粒酶由多种蛋白质成分和一段RNA组成，这段RNA被用作模板，用来制造短DNA重复序列，并被添加到染色体末端。为了使端粒酶发挥作用，端粒酶的RNA和蛋白质成分必须相互作用形成一个稳定的DNA复制复合物。这种相互作用主要发生在所谓的TRBD结构域上，该结构域在酶的复杂形成和完整组装中起着至关重要的作用。

“研究表明，如果你从端粒酶中删除TRBD结构域，该酶就会失去活性，因为它不能再与RNA组装，”斯考达莱克说。“没有RNA，这种酶就不能复制端粒。”

To get a clear view of this interaction, Skordalakes and co-workers obtained the three-dimensional structure of TRBD using X-ray crystallography, a technique that analyzes the diffraction patterns of X-rays beamed at crystals of a molecule to determine the molecule’s atomic structure.

他们的研究表明，TRBD结构域的形状像旋转镖一样，具有结构组织，其导致在蛋白质表面上形成狭窄的明确限定的口袋，使得酶能够将单链RNA结合为模板的单链RNA对于DNA重复。

第二RNA结合位点由大腔体形成，其用作单链型末端袋的延伸。这些RNA相互作用的程度表明了这一结构域在稳定复杂的方面的重要作用，Skordalakes说。

来源：Wistar Institute

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