研究人员发现了激活树突细胞的新途径，产生强大的抗肿瘤免疫

激活T细胞靶向癌细胞的免疫检查点抑制剂极大地改善了各种肿瘤类型患者的预后。但并非所有患者都对这些疗法有反应。莫菲特癌症中心的研究人员正在努力为这部分患者确定新的治疗方案。

在该杂志上发表的一项新研究中癌症免疫学研究由Amer A. Beg博士领导的研究人员展示了如何通过CD40和干扰素β (IFNβ)途径刺激树突状细胞，产生强大的T细胞活性对抗肿瘤，并与肿瘤结合免疫检查点抑制剂从而产生更强烈的反应。这篇文章还分享了一项溶瘤病毒(MEM-288)的1期临床研究的早期结果，该病毒在乳腺癌患者中激活这些通路非小细胞肺癌．

树突状细胞在激活T细胞识别感染或外来因子方面发挥着重要作用，包括癌症细胞．这些特征表明，树突状细胞可能是实现检查点抑制剂治疗最佳反应的重要细胞成分。

“靶向T细胞的免疫检查点抑制剂已经彻底改变了癌症治疗，但越来越多的人意识到，靶向负责T细胞激活的细胞类型，如树突细胞，可能是患者获得最佳利益所必需的。然而，针对树突细胞释放其全部治疗潜力的最佳策略仍未确定，”Andreas N. Saltos医学博士说。临床研究莫菲特胸部肿瘤科的医学主任，也是MEM-288溶瘤病毒临床试验的主要研究员。

Beg和一组研究人员将他们的调查集中在已知有助于激活的两种不同的途径上树突细胞CD40和IFNβ通路。他们用一种表达IFNβ蛋白的腺病毒和一种膜稳定的CD40配体(MEM40)进行了实验室实验。

他们发现，MEM40和IFNβ的联合表达导致树突状细胞活化、成熟和向淋巴结迁移。MEM40和IFNβ均产生抗肿瘤t细胞反应并减少肿瘤的生长在黑色素瘤和肺癌的小鼠模型中，两种蛋白的联合表达观察到更强的反应。

研究人员还证明，直接向肿瘤注射表达MEM40和IFNβ的腺病毒能够减少注射肿瘤内的肿瘤生长并减少远处转移，这表明通过MEM40和IFNβ激活树突状细胞可以产生全身抗肿瘤作用。这种联合病毒治疗在对检查点抑制剂不敏感的小鼠癌症模型中有效，并且可以与检查点抑制剂联合使用，产生更强的抗肿瘤活性。

莫菲特免疫学系的高级成员Beg说:“我们相信我们的发现指出了一种新的治疗策略，可以最大限度地提高树突细胞诱导的t细胞激活，作为单一药物或与免疫检查点抑制剂联合使用，有可能使患者受益。”

鉴于这些积极的结果，Moffitt团队与Memgen, Inc.合作，创建了驱动MEM40和IFNβ表达的MEM-288溶瘤病毒。溶瘤病毒优先在癌细胞内复制并溶解它们，导致抗原的释放，进一步促进抗肿瘤免疫。在测试之后溶瘤细胞的病毒在实验室实验中，他们在实体瘤患者中启动了一期试验，以评估安全性和有效性。

来自非小细胞肺患者的早期结果显示，MEM-288导致肿瘤体积缩小，并在整个肿瘤环境中增加T细胞数量，重要的是，它具有产生全身抗肿瘤T细胞免疫的潜在能力。临床试验仍在进行中，并继续招募患者。

Memgen首席科学官、该研究的作者之一Mark Cantwell博士说:“这项研究的下一阶段将是扩大的1b期试验，以研究MEM-288与免疫检查点抑制剂在非小细胞肺癌患者中的联合作用。”“我们很高兴看到MEM-288的早期临床活性、安全性和抗肿瘤免疫的产生，这可能对与免疫检查点抑制剂的协同作用至关重要。”

1b期试验预计将于2023年中期开始。