巨噬细胞中的PPARγ乙酰化损害脂肪组织功能

肥胖作为一种慢性促炎疾病，与2型糖尿病、心血管疾病、癌症等多种疾病的发生密切相关。肥胖现在是公共健康的一个主要问题。

巨噬细胞在肥胖的发展中起着重要的作用。最近的研究表明脂肪tissue-resident巨噬细胞对脂肪的摄入做出反应，并以旁分泌的方式调节脂肪的储存。巨噬细胞不再只是一个“玩家”，而是肥胖发展的“罪魁祸首”。

越来越多的证据表明，核受体过氧化物酶体增殖激活受体γ (PPARγ)在脂肪组织的发育和重塑中起主导作用。一方面，PPARγ在脂肪细胞中高度表达，是脂肪细胞分化和功能的主要调节因子。另一方面，PPARγ在巨噬细胞中具有抗炎作用，巨噬细胞中PPARγ缺失会损害脂质代谢。

尽管越来越多的证据表明PPARγ与巨噬细胞和脂代谢密切相关，但巨噬细胞中PPARγ的翻译后修饰如何调节脂肪代谢仍是未知的。

最近的一项研究中生命的新陈代谢，哥伦比亚大学的李强小组揭示了巨噬细胞中PPARγ乙酰化在损害脂肪组织功能中的新作用。

他们构建了一种小鼠系，表达巨噬细胞特异性的、构成性乙酰化模拟形式的PPARγ (K293Q^{液氧/液氧}:LysMcre, mK293Q)系统分析体外和体内巨噬细胞PPARγ乙酰化的作用。下高脂肪饮食(HFD)条件下，mK293Q小鼠附睾白色脂肪组织(eWAT)中m1样巨噬细胞浸润显著增加，巨噬细胞M2极化显著降低，部分通过mcp1介导的机制。代谢和表型分析显示巨噬细胞PPARγ乙酰化降低能量消耗并加剧HFD期间的体重和脂肪积累，损害胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。

进一步检测mK293Q小鼠血浆中的代谢指标，发现脂联素和Adipsin这两种调节全身脂肪分泌的关键因子表达下降胰岛素敏感性而且葡萄糖稳态，以及eWAT中与脂肪细胞功能相关的基因表达受损，以及脂肪细胞功能的整体损伤脂质代谢．值得注意的是，mK293Q小鼠的脂肪组织表现出严重的纤维化。因此，巨噬细胞中的PPARγ乙酰化促进巨噬细胞浸润，导致脂肪纤维化和功能障碍，并加重肝脏脂肪变性。

PPARγ合成激活剂噻唑烷二酮(TZDs)是一类重要的抗糖尿病药物，在体内可抑制巨噬细胞的炎症反应，缓解脂肪组织炎症。本研究采用TZD药物罗格列酮(Rosi)对HFD喂养后的mK293Q小鼠进行治疗。

结果表明，虽然Rosi能在一定程度上挽救mK293Q小鼠的胰岛素抵抗和糖耐量受损，但eWAT对TZD药物的反应受到影响。巨噬细胞浸润、炎症和抗炎因子表达、脂肪细胞功能基因表达未完全恢复。综上所述，巨噬细胞中的PPARγ去乙酰化对于内脏脂肪的重塑和功能改善至关重要。

综上所述，本研究首次探讨了巨噬细胞PPARγ乙酰化在决定脂肪组织重塑中的作用，为脂肪组织中PPARγ乙酰化介导的多细胞串话提供了一种新的机制。