研究确定了用于致命脑癌检测的潜在联合疗法
路德维希癌症研究所的一项研究确定了三种现有药物的组合，可以显著延长致命脑癌多形性胶质母细胞瘤(GBM)小鼠模型的生存期。
由路德维希·洛桑的道格拉斯·哈纳汉领导的研究人员在最新一期的癌症细胞抗抑郁药、免疫检查点阻断抗体和一种小鼠模拟癌症疗法，这些药物本身对gbm没有生存益处，它们是如何协同作用，对gbm产生有效的治疗性免疫反应的肿瘤．
“我们的调查说明了药物再利用的巨大潜力癌症治疗路德维希癌症研究所洛桑分部的杰出学者Hanahan说。“我们在这里已经证明，三种已经在临床使用的广泛特征药物可以新组合起来，以解除肿瘤的免疫抑制屏障，并诱导治疗性免疫反应，显著延长GBM小鼠模型的生存期，这种癌症迄今为止逃避了所有用于治疗它的治疗方法。”
Hanahan和他的同事一直在探索临床前研究是否药物组合这种靶向肿瘤独特的生长促进特性可能协同工作，以阻止或逆转疾病进展。Hanahan实验室之前的研究表明，一种通用的“三环”抗抑郁药丙咪嗪可以与一种抗凝血药物联合使用，以过度激活一种被称为自噬的过程，在这个过程中，细胞会吞噬自己的蛋白质和细胞器，以获取维持生长所需的营养物质。这些药物的自噬过度激活适度延长了GBM小鼠的生存期。
在这项研究中，研究人员测试了一种针对不相关现象的药物，即肿瘤血管异常，与丙咪嗪联合使用是否会进一步改善结果。他们使用了人类抗vegf抗体贝伐珠单抗的小鼠模拟物，贝伐珠单抗已被批准作为GBM的二线治疗，尽管它并没有延长患者的生存时间，而是通过缓解由血管异常引起的水肿来缓解患者的痛苦。已知贝伐珠单抗可准正常化肿瘤血管渗漏，其异常也会影响化疗和免疫治疗。
研究人员发现，在患有GBM的小鼠中，联合使用丙咪嗪和vegf阻断抗体可以显著延缓肿瘤进展，增加生存时间。他们发现，这种组合通过多种机制破坏了肿瘤的免疫防御，释放出强大的抗肿瘤免疫反应，其特征是招募辅助细胞和细胞毒性T细胞，这对抗肿瘤免疫至关重要。
一种人类特异性贝伐单抗的模拟物，靶向小鼠的VEGF血管生成因子，被证明可以以已知的促进T细胞浸润的方式重塑肿瘤血管。同时，丙咪嗪对自噬的过度激活刺激了抗肿瘤免疫。
但这还不是全部。Hanahan和他的团队发现，抗抑郁药对一种被称为巨噬细胞的免疫细胞也有单独的和意想不到的影响，巨噬细胞在GBM肿瘤中大量存在。事实证明，丙咪嗪也靶向一种生化信号通路，帮助巨噬细胞维持在所谓的“M2”状态，在这种状态下，它们支持肿瘤生长。用抗抑郁药阻断这种信号，将它们重新编程为“M1”状态，支持T细胞浸润和杀死癌细胞。
然而，尽管这种药物组合延长了生存期，但其效果并不是很持久。然而，Hanahan和他的团队在修复肿瘤免疫微环境中看到了一个机会。为了利用这一机会，他们在混合物中添加了一种检查点阻断抗体，可以放大抗肿瘤免疫反应。
到目前为止，这种治疗方法在对抗人类的GBM上失败了。但当加入贝伐珠单抗-丙咪嗪组合时，一种蚂蚁pd - l1抗体药物显著延长了小鼠的存活时间。
“因为这些疗法都已经在使用了临床使用Hanahan说，“他们就不必经历新药所需要的耗时的药理开发和安全测试。基于此种理由，我们希望联合治疗我们在这项研究中确定的可以很快进行测试人体临床试验GBM是一种侵袭性极强的癌症，迫切需要新的治疗策略。”
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