2022年8月24日

发现导致anca相关血管炎的机制

当免疫系统的保护机制失去控制时，免疫系统就会成为敌人。在anca相关血管炎中，过度的炎症反应导致肺出血，如果不及时治疗，可能是致命的。波恩大学(University of Bonn)的研究人员与来自德国、荷兰、瑞士和英国的同事一起，在小鼠和患者身上破译了导致这种严重疾病的机制。研究结果已发表在实验医学杂志．

在anca相关的血管炎，有严重的炎症较小和中等大小的血管在肺部。此外，皮肤和肾脏也可能受到影响。ANCA是“抗中性粒细胞细胞质抗体”的缩写，是人体产生的针对自身白细胞的抗体。这是一种罕见的严重的自身免疫性疾病，如果不及时治疗，往往是致命的，因为肺出血。

治疗包括给药抑制免疫系统．最近，也有人尝试用抑制剂阻断炎症级联反应。波恩大学医院分子医学和实验免疫学研究所(IMMEI)的Natalio Garbi教授说:“寻找新疗法的挑战在于，人们对引发这种疾病的机制知之甚少。”

与来自德国、荷兰、瑞士和英国的同事一起，科学家们现在发现了一种以cGAS/STING/IFN-I信号通路形式负责疾病发展的机制。Natalio Garbi团队的第一作者、博士生Nina Kessler说:“我们能够在小鼠实验中证明，当这种信号通路被药物阻断时，这种自身免疫性疾病的症状(如肺出血)会得到改善。”该研究涉及31例ANCA血管炎患者和57例健康个体以及一种新型小鼠模型作为对照。

与服务相关的印象是免费的，而图像指定的作者被提及。资料来源:波恩大学

流浪DNA

通常，遗传物质DNA位于细胞的细胞核或线粒体中。但是，如果细菌或病毒等病原体已经在细胞中占据了一席之地，它们可能会在细胞质中留下DNA痕迹，被一种叫做cGAS的特殊传感器检测到。这个前哨产生一种叫做cGAMP的分子，它反过来激活STING分子。结果，1型干扰素(IFN-I)产生，导致强烈的炎症。这应该可以防止病原体繁殖，甚至导致严重感染的细胞自杀。

Garbi解释说:“当这些机制不是由病原体而是由我们自己的细胞DNA触发时，就会出现问题。”然后cGAS/STING/IFN-I信号通路导致细胞死亡。“在我们的研究中，我们表明，由于未知的原因，DNA从细胞核中释放出来并激活细胞信号通路．这导致血管破坏和坦率的出血，”波恩大学免疫感觉卓越集群的成员Garbi说。

研究人员在老鼠身上重现了疾病的发展过程

研究人员在小鼠身上重现了疾病发展的最重要步骤。为了做到这一点，他们给动物注射了致病性自身抗体，并将细菌产物引入它们的肺部，以模拟ANCA血管炎发作期间发生的感染。这些小鼠随后出现肺部疾病和出血。在不同的时间点上，研究人员通过“沉默”某些基因(例如IFN-I或免疫系统的某些巨噬细胞)来中断cGAS/STING/IFN-I信号链。

从小鼠的结果来看，研究人员得出结论，确实是细胞中DNA错位导致cGAS/STING的过度激活导致了癌症严重的疾病．研究中患者血液中IFN-I和cGAMP水平的升高表明细胞中失控的DNA监护人是疾病进展的原因。“免疫细胞既是疾病的朋友，也是疾病的敌人，”克里斯蒂安·库尔茨教授的IMMEI实验室的苏珊·维赫曼博士说。来自血液的巨噬细胞产生炎症分子IFN-I，导致疾病。与此同时，肺泡中的一种不同类型的巨噬细胞正在吞噬红细胞从血管中泄漏，从而减少促炎因子。