与腺相关病毒AAV2有关的儿童肝炎病例
在英国的两项新研究中，最近发生的儿童不明原因急性肝炎病例现在与AAV2病毒有关，没有证据表明与SARS-CoV-2感染有直接联系。
两项研究都以预印本的形式提交给MedRxiv，发现常见病毒AAV2(腺相关病毒2)在不明原因肝炎患者的所有样本中都存在高水平。目前尚不清楚这种病毒通常会导致疾病，通常伴有腺病毒感染，但科学家们现在发现，这种病毒与少数年轻人患急性肝炎有关孩子们．
这两项研究是独立同时进行的。一是由格拉斯哥大学病毒研究中心(CVR)和格拉斯哥皇家儿童医院与苏格兰公共卫生部和ISARIC(国际严重急性呼吸道和新发感染联盟)合作，审查来自苏格兰的病例;第二项研究是与英国卫生安全局合作，在大奥蒙德街医院和伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所(UCL GOS ICH)研究来自英国四个国家的病例。
自2022年4月以来，世界各地许多幼儿出现了不明原因的黄疸和急性严重肝炎。目前，世界卫生组织(世卫组织)报告了35个国家至少1010例疑似病例。患有这种疾病的儿童通常需要住院几天，英格兰有11名儿童，苏格兰有1名儿童需要住院治疗肝脏移植手术．在英国，268例病例中的大多数年龄在5岁以下，近40%的住院病例(189例中的74例)需要入住重症监护病房。
此前，卫生官员认为，2022年春季腺病毒感染的激增(迄今为止，腺病毒是受感染儿童样本中最常见的病毒)可能是肝炎病例激增的部分原因，但这两项新研究揭示了另一种似乎发挥重要作用的病毒。
来自两个团队的研究人员发现，在两项研究中，96%的未知肝炎病例中都存在AAV2(没有腺病毒或疱疹病毒等“辅助”病毒就无法复制)。
因此，研究人员认为，同时感染两种病毒——aav2和一种腺病毒，或者较少的情况下感染疱疹病毒HHV6(在一些患者的样本中也发现了这种病毒)——可能为受感染儿童出现严重肝病提供了最好的解释。
格拉斯哥的研究和病人遗传学
苏格兰的这项研究对9个病例和58个对照组进行了详细调查。使用新一代测序和实时PCR，研究小组比较了样本，并能够确认所有9例患者的血浆和肝脏中都存在AAV2。对照组由年龄匹配的健康对照组、腺病毒感染但肝功能正常的儿童和因已知肝炎原因入院的儿童组成，其中任何受试者均未发现AAV2。苏格兰的这项研究还检查了未知肝炎患者的基因，以及病原体基因组，以确定是否有儿童更容易患上这种类型的急性肝炎。通过对患者进行详细的基因组检测，研究人员能够识别出人类白细胞抗原基因的差异，这在健康儿童的对照组或患有其他形式肝炎的儿童的基因中并不常见。研究小组认为，这些基因序列可能提供了一些儿童严重不适的另一个答案。
伦敦的研究，测序和免疫功能低下的患者
凭借宏基因组学和腺病毒测序方面的专业知识，伦敦团队研究了28例病例，包括5名需要移植的儿童的肝脏样本和其余不需要移植的儿童的血液样本，剩余样本足以检测17例AAV2，其中16例检测呈阳性。肝脏样本的RNA测序证实了未知肝炎儿童肝脏中存在AAV2复制。患者样本与140例免疫功能低下和免疫功能正常的患者对照样本进行比较。伦敦的研究表明，AAV2在没有肝炎的儿童(106人中有6人)中很少存在，即使在免疫功能低下的儿童中(43人中有17人)，AAV2的水平也低得多。
未知肝炎和SARS-CoV-2
这两项研究都能够排除近期或既往SARS-CoV-2感染作为急性肝炎直接原因的可能性。研究人员在格拉斯哥的团队进行的测试中发现，患者的肝脏中没有发现SARS-CoV-2
这些儿童之前是否感染过COVID-19，发现只有三分之二的患者有感染抗体，这与当时苏格兰儿童中SARS-CoV-2抗体的患病率相似。此外，病例高峰出现在苏格兰COVID-19病例高峰之后很久，但仅在腺病毒感染高峰之后不久。
研究人员仍然不能确定为什么现在会发生这种情况，但两个团队都强调了腺病毒感染高峰的可能性一般人群经过一段时间的封锁后，儿童对某些病毒的免疫力下降，病毒传播模式发生变化，这可能是造成这种情况的原因之一。
格拉斯哥大学mrc病毒研究中心(CVR)的临床教授和传染病顾问、苏格兰研究的资深作者Emma Thomson教授说:“AAV2病毒的存在与儿童不明原因的肝炎有关。这种病毒只有在另一种病毒(通常是腺病毒)存在时才能复制。AAV2本身可能引起疾病，也可能是近期腺病毒感染的有用生物标志物，腺病毒感染可能是主要的潜在病原体，但很难检测到。还有许多未解的问题，迫切需要更大规模的研究来调查AAV2在儿科肝炎病例中的作用。我们还需要更多地了解AAV2病毒的季节性循环，这是一种不定期监测的病毒，可能是腺病毒感染的高峰与AAV2暴露的高峰同时出现，导致易感幼儿出现肝炎的不寻常表现。”
伦敦大学学院的病毒学教授、GOSH的名誉病毒学顾问Judy Breuer教授说:“虽然我们对于导致急性肝炎激增的确切原因仍有一些悬而未决的问题，但我们希望这些结果可以让担心COVID-19的父母放心，因为两个团队都没有发现与SARS-CoV-2感染的任何直接联系。然而，我们的数据确实指出，肝脏和病例血液中的AAV2是肝炎最强的生物标志物。此外，从5名需要肝移植的儿童身上移除的受损肝脏中，HHV6和腺病毒的存在提出了关于这三种病毒在最严重病例中共同感染的作用的问题。”
“我们在GOSH/UCL非常高兴贡献我们的专业知识来支持GOSH的儿童，帮助调查这场目前影响英国儿童的全球紧急事件。”
格拉斯哥大学病毒研究中心临床高级讲师和传染病顾问Antonia Ho博士说:“根据患者临床表现的时间框架来解释我们的发现是至关重要的。大多数苏格兰儿童在因急性肝脏炎症入院前1至11周有腹泻、呕吐和腹痛(通常与腺病毒感染有关)的病史，这可能解释了为什么没有在所有受影响的儿童中发现腺病毒。腺病毒/ HHV6和AAV2感染之间的时间关联需要进一步研究。”
UCL GOS ICH的Henry Wellcome爵士研究员、计算统计学家Sofia Morfopoulou博士说:“在不明原因肝炎患者的所有样本中都发现了AAV2，但在对照人群的样本中却很少发现AAV2，而且病毒滴度要低得多，这提出了许多有趣的问题。现在需要开展国际合作，进一步调查和阐明AAV2和联合感染病毒在不同国家儿童不明原因肝炎患者中的作用。”
AAV2不是腺病毒，而是细小病毒家族的一员。研究人员发现病毒在患者的血液和肝脏样本中含量非常高，而且还发现它在肝脏中复制。相比之下，AAV2不存在或只存在于没有急性的对照组儿童的血液和肝脏中，水平非常低肝炎．
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