2022年5月25日

研究揭示了侵袭性淋巴瘤的病因和潜在的精确治疗方法

DNA突变对一系列产生抗体的免疫细胞(称为B细胞)的快速发展至关重要，B细胞可以共同识别大量的特定目标。但根据威尔康奈尔医学研究人员的一项研究，在一种名为SETD2的基因突变的人身上，这个过程可能会出错，导致一种侵袭性血癌。

这项研究发表于4月20日癌症的发现他们发现，在B细胞中SETD2的两个副本中的一个发生突变会导致细胞增殖，这些细胞不易修复突变的DNA，从而导致一种侵袭性的癌症癌症称为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。

“然而，当该基因的两个拷贝在癌细胞中都发生突变时，对细胞是致命的，这表明靶向SETD2的药物可能为这种类型的淋巴瘤提供有效的治疗选择，”资深作者、血液和临床肿瘤学部门Gebroe家族血液学/肿瘤学教授、威尔康奈尔医学桑德拉和爱德华梅耶癌症中心的成员Ari Melnick博士说。

研究人员此前发现，SETD2突变在非洲血统的DLBCL人群中不成比例地发生。

梅尔尼克博士说:“这一发现为这些患者提供了一种可能的治疗干预，因为他们没有其他好的选择。”该策略目前正在进行一期临床试验。

弥漫性大B细胞淋巴瘤发生在人类、狗和其他一些哺乳动物淋巴结中的B细胞中。为了了解潜在的原因，主要作者Wilfred Leung博士检查了基因工程小鼠的B细胞，使其缺乏一个SETD2副本。他作为博士候选人在克里斯蒂·理查兹博士的实验室开始了这项研究，理查兹博士是康奈尔大学兽医学院和威尔·康奈尔医学院联合任命的副教授。她的实验室研究了人类和犬类的癌症，以加速潜在新疗法的开发。在理查兹2019年因乳腺癌去世后，梁博士加入了梅尔尼克博士的实验室，完成了这项工作。

梁博士说，通常情况下，在产生B细胞的过程中，会发生许多突变，大量产生对抗特定感染所需的特化细胞。

“B细胞必须能够重组和变异抗体基因，以产生新的抗体，以抵御一种新型病原体，”梅尔尼克博士补充道。

该研究的共同资深作者克里斯托弗·梅森博士说，SETD2提供了基因组通过向称为组蛋白的DNA支持蛋白添加化学标签来感知受损DNA的能力，从而监测DNA的完整性。他是WorldQuant定量预测计划的联合主任，也是威尔康奈尔医学院的生理学和生物物理学教授。如果没有两个SETD2副本，细胞就会失去感知DNA损伤并修复它的能力。结果，突变不受控制地积累，细胞开始不受控制地生长。

“我们发现了一种癌症在B细胞内形成的新方式，”梅森博士说，他也是WorldQuant研究学者，阿尔瓦利德王子·宾·塔拉勒·宾·阿卜杜勒阿齐兹·沙特计算生物医学研究所的计算生物医学计算基因组学教授，威尔康奈尔医学院费尔家族脑与心智研究所的神经科学教授。

实验还揭示，拥有两个突变的SETD2副本对癌症是致命的细胞这表明针对SETD2的药物可能是这类癌症患者的有效治疗选择。幸运的是，一家制药公司已经研制出了一种SETD2抑制剂，正在对淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者进行临床试验。梅森博士的实验室还在研究针对SETD2控制的修复机制的治疗是否可能提供额外的治疗选择。