研究揭示了为什么免疫缺陷只影响同卵双胞胎中的一个

长期以来，科学家们一直在质疑，在两个基因相同的同卵双胞胎中，只有一个会出现免疫系统紊乱的原因。Wellcome Sanger研究所，西班牙Josep Carreras白血病研究所及其合作者的新研究发现，答案在于免疫细胞-细胞通讯和表观基因组的改变，表观基因组是调节我们基因功能的生物过程的宿主。

这项研究今天发表在自然通讯是第一个对常见可变免疫缺陷(CVID)进行分类的细胞图谱单细胞的决议。研究人员发现，B细胞缺陷和其他免疫细胞受损导致的“沟通问题”免疫反应，强调了一些有希望成为表观遗传治疗目标的途径。此外，他们还发现了表观基因组中的主要缺陷。

常见的可变免疫缺陷(CVID)包括一系列由产生保护性抗体的能力降低引起的免疫紊乱，这使得个体容易受到持续或反复的感染。由于产生免疫球蛋白的B细胞存在问题，这些人的免疫球蛋白(通常称为抗体)水平较低。

虽然同卵双胞胎拥有相同的基因组，但大多数人在出生时都会有少量的遗传和表观遗传差异，而变异的数量会随着他们的一生而增加。但在大多数情况下，双胞胎中的一个出现了健康问题，而另一个没有遗传差异单凭这一点无法解释为什么会发生这种情况。

大约20%的CVID病例可归因于与该病症相关的基因缺陷。但由于五分之四的病例仍然无法解释，科学家们预测一定有其他因素参与其中。这是最近的一项研究证实了这一点该研究将CVID与DNA甲基化联系起来，DNA甲基化是一种表观遗传过程，可以提高或降低特定基因的水平。

在这项新研究中，来自Wellcome Sanger研究所和Josep Carreras白血病研究所的研究人员生成了单细胞数据来研究CVID中涉及的表观遗传因素。样本取自一对同卵双胞胎，其中只有一人患有CVID，以及更广泛的CVID患者和健康个体。

对同卵双胞胎参与者的分析发现，患有CVID的兄弟姐妹不仅拥有更少的B细胞，而且B细胞缺陷导致DNA甲基化、染色质可及性和记忆B细胞本身转录缺陷等表观遗传问题。此外，研究人员还发现，细胞间通讯存在大量缺陷免疫系统正常运作

来自Josep Carreras白血病研究所的Javier博士Rodríguez-Ubreva是这项研究的第一作者，他说:“人体免疫系统不是一个静态的实体，免疫细胞之间的交流对其有效工作至关重要。”我们可以在健康的个体中看到细胞是如何相互交流的，并从那里确定在患有共同可变免疫缺陷(CVID)的个体中通信中断的地方。在免疫系统中，这种细胞间的交流对确定B细胞的能力至关重要细胞成熟并产生抗体。”

研究人员比较了细胞间的表观遗传变化沟通问题在患有CVID的双胞胎与更广泛的CVID队列中发现，发现问题是相同的，为疾病的特征提供了坚实的模型。现在的挑战将是利用这些见解来开发新的治疗方法。

Josep Carreras白血病研究所的资深作者Esteban Ballestar博士说:“这是许多研究中的第一个，这些研究将着眼于常见的可变免疫缺陷(CVID)和其他原发性免疫缺陷，试图找到治疗这些疾病的新疗法。我们已经有了可行的选择，比如免疫球蛋白替代疗法，我希望这种疗法可以用于解决我们在这里发现的特定B细胞缺陷。”

除了免疫球蛋白替代疗法外，表观遗传药物也可用于治疗免疫疾病，本研究的发现突出了一些值得进一步研究的新药物靶点的生物学途径。

这项研究的资深作者、来自Wellcome Sanger研究所的Roser Vento-Tormo博士说:“这是第一个对常见的可变原发性免疫缺陷进行分类的细胞图谱，将对绘制人体每种细胞类型的人类细胞图谱计划做出宝贵贡献。”这项研究特别表明，细胞图谱数据可以多快地应用于更好地了解特定的健康挑战，并开辟新的治疗途径。”