细胞再生疗法比以往更快地恢复受损的肝组织

哺乳动物通常不能像其他脊椎动物(如鱼和蜥蜴)那样高效地再生器官。现在，索尔克的科学家们已经找到了一种方法，可以部分重置肝细胞到更年轻的状态，使它们能够以比以前观察到的更快的速度愈合受损组织。研究结果发表在细胞的报道2022年4月26日发表的一项研究表明，使用重编程分子可以改善细胞生长，从而更好地促进小鼠肝脏组织再生。

“我们很高兴能在修复方面取得进展细胞索尔克基因表达实验室教授、罗杰·吉列明教授、通讯作者胡安·卡洛斯·伊兹皮苏亚·贝尔蒙特说:“我们可以研究受损肝脏，因为有一天，这样的方法可以扩展到替换整个器官本身。”“我们的发现可能会导致感染、癌症和遗传的新疗法的发展肝以及代谢疾病，如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。”

作者先前展示了四种细胞重编程分子oct -3/4, Sox2, Klf4和c-Myc，也被称为“山中因子”延缓老化过程以及提高小鼠肌肉组织再生能力。在他们最新的研究中，作者使用山中因子来观察它们是否能增加肝脏大小和改善肝功能，同时延长小鼠的健康寿命。这一过程包括将部分成熟的肝细胞转化为“更年轻”的状态，从而促进细胞生长。

“与我们的大多数其他器官不同，肝脏在修复受损组织方面更有效，”共同第一作者、Izpisua Belmonte实验室的工作人员山本真子说。“为了找出哺乳动物组织再生是否可以增强，我们在小鼠肝脏模型中测试了Yamanaka因子的功效。”

该领域的许多研究人员面临的问题是如何控制改善细胞功能和恢复活力所需的因子的表达，因为其中一些分子可能会导致猖獗细胞生长，例如癌症。为了避免这种情况，Izpisua Belmonte的团队使用了短期山中因子方案，小鼠只接受了一天的治疗。然后，研究小组追踪了部分重新编程的细胞的活动肝细胞通过定期采集样本并密切监测细胞在几代中如何分裂。即使是在九个月后——大约是动物寿命的三分之一寿命——没有一只老鼠患有肿瘤。

“山中因素确实是一把双刃剑，”共同第一作者、前Izpisua Belmonte实验室博士后、现任日本和歌山医科大学副教授的石田友明说。“一方面，它们有可能促进受损组织的肝脏再生，但缺点是它们可能导致肿瘤。我们很高兴地发现，我们的短期诱导方案具有良好的效果，而没有糟糕的再生改善，也没有癌症。”

科学家们在实验室培养皿中研究这种重编程机制时又有了第二个发现:一种名为Top2a参与肝细胞重编程，并在短期山中因子治疗后一天高度活跃。Top2a编码拓扑异构酶2a，一种有助于分解和重新连接DNA链的酶。当研究人员阻断这种降低拓扑异构酶2a水平的基因时，他们发现细胞重编程率降低了40倍，导致年轻细胞的数量大大减少。确切的角色Top2a这一过程中的油气藏仍然是未来的研究领域。

“在我们能够完全理解这些问题之前，还有很多工作要做分子基础潜在的细胞复兴编程方法，”伊兹皮苏亚·贝尔蒙特说。“这是开发有效和普遍的医疗方法和扭转人类疾病影响的必要要求。”

Izpisua Belmonte目前是Altos Labs Inc.的研究所主任，也是索尔克研究所的教授。