冷静过度兴奋的神经元可以保护中风后的大脑

一项新的研究促使科学家重新考虑中风研究中一个曾经流行但有争议的观点。

神经科学家认为，在一种中风镇静过度兴奋的神经元可能会阻止它们释放一种有毒分子，这种分子会杀死已经因缺氧而受损的神经元。这一观点得到了细胞和动物研究的支持，但在21世纪初，由于大量临床试验未能改善癌症治疗的结果，这一观点失去了人们的青睐中风患者．

但一种新的方法已经产生了证据，表明这个想法可能被草率地放弃了。这些新发现发表在该杂志的网络版上大脑．

通过扫描近6000名中风患者的全基因组，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现了两个与中风后关键的24小时内恢复有关的基因。发生在中风第一天的事件，无论是好是坏，都让中风患者走上了长期康复的道路。这两种基因都参与调节神经元兴奋性，为过度刺激神经元影响中风结果提供了证据。

“关于兴奋毒性是否真的对中风患者的康复有影响，这是一个悬而未决的问题，”联合资深作者Jin-Moo Lee医学博士说，他是Andrew B.和Gretchen P. Jones教授，神经病学系主任。“我们可以使用兴奋性毒性阻滞剂治疗小鼠中风。但我们在人类身上进行了大量的临床试验，我们无法改变针头。全都是阴性的。在这项研究中，在2万个基因中，最重要的两个基因指向了涉及神经元兴奋的机制。这是非常了不起的。这是第一个表明兴奋性毒性对人类而不仅仅是小鼠有影响的遗传证据。”

美国每年有近80万人患缺血性中风，这是最常见的一种中风。缺血性中风发生在血栓阻塞血管并切断部分大脑的氧气时，引发突然麻木、虚弱、思维混乱、说话困难或其他症状。在接下来的24小时内，一些人的症状继续恶化，而另一些人的症状稳定或改善。

在20世纪90年代，Dennis Choi，医学博士，当时的华盛顿大学神经学系主任，对中风中的兴奋性毒性进行了开创性的研究。他和其他人证明，中风会导致神经元释放大量谷氨酸，谷氨酸是一种在神经元之间传递兴奋信息的分子。作为神经系统正常功能的一部分，神经元不断释放谷氨酸，但一次过量可能有毒。将这项基础研究转化为人类疗法的努力没有成功，最终制药公司放弃了他们的抗兴奋毒性药物开发项目。

但曾与崔一起研究兴奋毒性的李并没有放弃。他与遗传学研究员和共同资深作者Carlos Cruchaga博士，Barbara Burton和Reuben M. Morriss III神经病学教授和精神病学教授合作;第一作者Laura Ibañez，博士，精神病学助理教授;以及合著者、急诊医学和神经学助理教授劳拉·海奇医学博士，来解决中风后脑损伤的原因。研究小组确定了那些经历过中风的人，他们寻找遗传差异在第一天就能自然恢复基本功能的人和没有恢复的人之间。

作为国际中风遗传学联盟的成员，该研究小组研究了来自七个国家的5876名缺血性中风患者:西班牙、芬兰、波兰、美国、哥斯达黎加、墨西哥和韩国。他们利用患者在症状首次出现后6小时和24小时在美国国立卫生研究院(NIH)中风量表上的得分差异来衡量他们第一天的恢复或恶化情况。该量表根据回答“你多大了?”等基本问题的能力来衡量一个人的神经损伤程度;举起:做动作，如举起手臂或腿;以及触摸时的感觉。

研究人员通过扫描参与者的DNA，寻找与他们NIH中风评分变化相关的遗传变异，进行了一项全基因组关联研究。命中最多的两个基因是编码ADAM23和GluR1蛋白质的基因。两者都与神经元之间发送兴奋性信息有关。ADAM23在两者之间形成桥梁神经元这样谷氨酸盐等信号分子就可以从一个传递到另一个。GluR1是一个受体谷氨酸．

“我们一开始对神经元损伤的机制没有假设，”Cruchaga说。“我们开始的假设是一些基因变异与中风恢复有关，但它们是哪些，我们没有猜测。我们测试了每一个基因和基因区域。所以事实是，一个无偏倚的分析产生了两个基因会引起告诉我们这一定很重要。”

在抗兴奋毒性药物开发被放弃的这些年里，溶栓药物已经成为缺血性中风的标准治疗手段。这类药物旨在恢复血液流动，使氧气和血液中的其他物质(包括药物)能够到达受影响的脑组织。因此，过去失败的实验性神经保护疗法现在可能更有效，因为它们有更好的机会到达受影响的区域。

“我们知道最初的24小时对结果的影响最大，”李说。“超过24小时，对长期康复的影响就会逐渐减少。现在，我们没有任何神经保护剂来保护头24小时。许多抗兴奋毒性药物的原始研究都是在我们不确定最佳试验设计的时候进行的。在过去的几十年里，我们学到了很多关于中风的知识。我认为是时候重新检查了。”