relatlimumab联合nivolumab可改善转移性黑色素瘤的无进展生存期

在未经治疗的晚期黑色素瘤患者中，免疫检查点抑制剂relatlimumab和nivolumab的联合使用比单独使用nivolumab的无进展生存获益增加了一倍，并且具有可控的安全性，根据美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心今天在《柳叶刀》上报道的II/III期relativi -047临床试验结果新英格兰医学杂志．

联合组的中位无进展生存期为10.1个月，单药组为4.6个月。随访12个月后，联合组无进展生存率为47.7%，而单一治疗组为36%，联合组疾病进展或死亡风险降低25%。在预先指定的亚组中观察联合治疗的益处。美国食品和药物管理局(fda)根据这项研究的结果，于2021年9月批准了该组合的优先审查。

黑色素瘤医学肿瘤学教授、首席作者Hussein Tawbi博士说:“这项全球努力的结果通过通过LAG-3途径建立第三类免疫检查点抑制剂，推动了免疫治疗领域的发展，并有可能改变实践。”“我们看到了历史性的发展黑素瘤在过去十年中，PD-1和CTLA-4抑制剂的联合治疗效果很好，但也有很大的毒性。这项研究代表着为患者提供有效和更安全的治疗选择的重要和期待已久的下一步。”

relatlimmab是一种新型抗体，可以阻断淋巴细胞激活基因3 (LAG-3)，这是一种在T细胞表面发现的免疫检查点。LAG-3在黑色素瘤中经常上调，程序性死亡-1 (PD-1)也是如此，后者是被尼volumab抑制的免疫检查点。这些数据代表了第三代检查点抑制剂的第一个II/III期临床试验结果，也是第一个旨在比较联合检查点抑制剂治疗和nivolumab单药治疗黑色素瘤的临床试验。

目前，PD-1和CTLA-4抑制剂单药治疗和联合治疗已被批准用于转移性黑色素瘤的一线治疗方案。联合治疗比单一治疗更有利于患者，但也极大地影响了生活质量，毒性率超过50%。

在本研究中，联合治疗组中18.9%的患者发生了3级或4级治疗相关不良事件，单药治疗组为9.7%。最常见的3级或4级事件包括胰腺和肝脏酶水平升高，以及疲劳。研究人员确定联合组的3例死亡和单一治疗组的2例死亡与治疗相关。免疫介导的不良事件包括甲状腺功能减退/甲状腺炎、皮疹和结肠炎。没有发现新的安全信号，患者对两个治疗组的健康相关生活质量的评价相似。

2018年5月至2020年12月，该试验在111个国际地点招募了714名未经治疗、无法切除的III期或IV期黑色素瘤患者。患者随机接受relatlimumab和nivolumab或单独nivolumab每四周一次。60例患者(8.4%)在复发前至少6个月接受靶向治疗或免疫治疗作为辅助治疗，或在随机分组前6周接受干扰素治疗。参与者的中位年龄为63岁;41.7%为女性，96%为白人。

数据截止时(2021年3月9日)，中位随访时间为13.2个月，470例患者(65.8%)停止治疗。停药的主要原因是疾病进展(联合组为36.3%，单药组为46%)。

该研究达到了盲法独立中心回顾的主要终点——评估无进展生存期，进展定义为任何原因引起的肿瘤生长或死亡。在预先定义的亚组中，包括BRAF状态、肿瘤分期、乳酸脱氢酶(LDH)水平以及LAG-3和PD-1表达，均持续受益。

Tawbi说:“我们现在有证据表明，与单一药物PD-1抑制剂相比，联合治疗有明显的好处，我们期待看到反应和总体生存数据。”“我们也在考虑被排除在这项试验之外的人群，包括那些未经治疗的脑转移和葡萄膜黑色素瘤患者，这样所有患者都有机会利用我们在对抗黑色素瘤方面取得的进展。”