新的筛选方法目标过氧化氢在寻找新的癌症疗法
麻省理工学院的化学工程师们已经开发出一种快速筛选化合物以确定其治疗某些类型的癌症。转基因传感器和高通量技术,他们的方法探测细胞过氧化氢浓度的变化(H2O2),一个专门的分子称为一个氧化剂。
“一些肿瘤的监管途径取决于高浓度的H2O2哈德利说:“赛克斯,副教授和以斯帖和哈罗德·e·Edgerton职业发展化学工程系教授。“但在浓度进一步增加氧化剂可以导致程序性细胞死亡。”In the researchers' screens of 600 small-molecule compounds, they were able to identify those that selectively boosted H2O2。
其他研究成果使用探测器,不分青红皂白地应对不同的氧化剂,难以准确地确定化合物使最大的影响在这些专业上分子。麻省理工的屏幕是第一个瞄准一个氧化剂。这使团队特征的细胞反应的潜在药物和证明一些这些化合物激活H2O2介导的毒性在受到癌症细胞系。
他们的研究发表在细胞化学生物学。伊宁郝和特洛伊·朗格弗德是第一个合作者。另一个贡献者太阳金月亮,在化学工程研究生,克里斯汀·a·埃勒从事该项目在本科和赛克斯。
“我们的工作有助于为具有高度针对性的铺平道路,oxidant-based氧化剂,“说,是谁完成她的化学工程博士学位。“这些研究让我们在正确的方向上有效利用药物来治疗不同的病人个性化医疗背后的思想,”朗格弗德补充道,现在考恩生物技术助理,公司。
程序性细胞死亡
过氧化氢属于一个家庭的分子称为活性氧(ROS),参与代谢氧。“他们被称为“场判若两人”分子,”赛克斯说。“他们是所有我们需要的东西的一部分live-taking从空气中氧气,减少水,产生能量的细胞,但不受控制的ROS浓度太久会有负面影响,如干扰细胞内信号通路”。
当基因突变启动癌症,有时氧化剂等过氧化氢显著增加,细胞功能失常。随着过氧化氢水平的升高,肿瘤细胞释放抗氧化剂抑制它们。这是一个艰难的维持代谢平衡,这个弱点,研究人员希望利用他们寻求新的癌症疗法。
“我们的想法是,如果我们有选择性地促进过氧化氢,这些强调癌细胞会先死,”郝说。
“我们正在寻找分子的漏洞会对癌症的影响大于对周围的健康组织,”赛克斯补充道。
药物的抗癌阿森纳出现目标采取行动对这些过氧化氢机制,通过直接提升细胞水平的氧化剂,或通过破坏抗氧化系统。但他们不均匀。没有可靠的方法来检测过氧化氢在癌细胞和药物治疗后,精度治疗仍然遥不可及。
朗福特生物传感器和赛克斯设计在2018年解决这个问题。它使用一种叫做peroxiredoxin-2的酶,可以注册过氧化氢水平的变化。朗格弗德工程传感器,当它与过氧化氢反应,它会发出荧光。
“我们想使用这种传感器以实用的方式,我们认为,“还有什么更好的方式比高通量屏幕,使用库的抗癌化合物隔壁科赫研究所综合癌症研究?”朗格弗德说。“我们把这些小分子从他们收集和系统增加了每一个癌细胞中含有我们的传感器。”
赛克斯做出深思熟虑的决定化合物是“已在人类fda批准的和安全的,”她说,包括一些以前调查作为抗癌药物。问题是,如果有的话,可以有效地提高过氧化氢的浓度在人类癌症细胞系团队组装。
照亮了
当他们跑屏幕,研究人员寻找红色的荧光探针,暗示后过氧化氢水平的增加药物与细胞相互作用。确实存在,但在数据分析,内科医师发现,“很多奇怪的高信号,传感器的范围之外的。”
研究人员进行了第二轮,确保信号实际上反映了过氧化氢水平的变化。贯穿药物图书馆候选人后,研究人员不仅查明化合物调制过氧化氢在特定的癌细胞,但也与这些化合物的死细胞。
有惊喜。SMER3一种药物,抗真菌,增加过氧化氢水平。“这是最令人兴奋的我们遇到了,”赛克斯说。“这杀死酵母和它被证明是有效的杀死一个子集的癌症。”
从他们的研究另一个标题:一个主要的抗癌药物与提高氧化剂水平是一个萧条的屏幕。“顺铂不产生过氧化氢,”赛克斯说。“也许它诱发其他氧化剂,但不包括这一个驱动死亡反应途径的一个子集癌症。”
他们的工作已经催化新企业。赛克斯与波士顿医生专攻癌症已知容易ROS缺陷,例如结肠癌。作为论文研究的一部分,朗格弗德测试SMER3对结肠癌细胞。“它会杀死某些细胞系非常有效,”郝先生说,“我们想更好地了解它,学习如果是安全的,和它细胞通路的目标。”
下一步需要进行动物模型轴承patient-derived癌症,赛克斯说,最终患者群体。
除了过氧化氢,赛克斯设想占用其他分子,实现关键功能的细胞,也可能作为有效的抗癌的目标。“有活性氮和硫的物种也可能同样重要的和有价值的探索。”
