积累了DNA损伤与神经退化罕见的小儿疾病

未修理的DNA损伤主要负责与Aicardi-Goutieres相关联的毁灭性的神经发育异常综合征(AGS),一种罕见的儿童疾病。圣裘德儿童研究医院的结果推翻相信神经炎症是罪魁祸首。摘要在今天出现神经元。

在新开发的人类AGS的小鼠模型,圣裘德研究者表明,失去酶RNASEH2导致基因组不稳定性在大脑细胞快速分裂发展中。未修理的DNA损伤和细胞产生的损失的主要原因是头小畸型,癫痫和其他大脑异常与AGS有关,研究人员报道。

“这项研究澄清,DNA修复缺陷导致严重的神经发育损伤儿童受到疾病的影响,“通讯作者彼得·麦金农说,博士,主任圣裘德儿童神经系统疾病研究中心。

研究结果强调了RNASEH2发展中神经系统的重要性。工作也提供了见解研究更好地理解这种疾病的过程。没有已知的治疗AGS和大约80%的儿童严重死在第一个十年的生活。

神经退化过程确认

RNASEH2基因改变在AGS的一半以上的病人,使其最常见的突变。但综合症也涉及神经炎症,源于增加1型干扰素信号。1型干扰素是炎症免疫反应的一部分。

”这项工作之前,人员明白酶RNASEH2在DNA损伤修复过程中扮演了一个角色,但AGS被认为是神经炎症疾病,”麦金农说。

圣裘德AGS的研究人员开发出一种小鼠模型更多地了解疾病过程。调查显示,RNASEH2维护DNA完整性中发挥了至关重要的作用。老鼠缺乏RNASEH2发达的神经损伤人类AGS镜像。相比之下,抑制1型干扰素没有显著降低的缺陷。

纳入“酶去除核苷酸,和损害,DNA在发展中神经系统的细胞快速分裂,“麦金农说。“我们的数据表明,失去RNASEH2叶DNA损伤未修理的,让它积累和独立的神经炎症触发神经退化。”

RNASEH2和ATM:一个意想不到的连接

调查人员还发现了一个意想不到的ATM RNASEH2和酶之间的联系。ATM的变异共济失调导致毛细管扩张,一种罕见的神经退行性疾病。

研究人员表明,RNASEH2和ATM以及蛋白质p53在同一个通路和帮助维持基因组的完整性。失去RNASEH2激活ATM保护发展中神经元DNA损伤。在这项研究中,失活的酶恶化DNA损伤,神经细胞退化和神经炎症。

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