逆转小鼠肺纤维化模型为肺纤维化提供了一个新的治疗靶点

研究人员在特发性肺纤维化(IPF)小鼠模型中逆转了肺纤维化，这一研究发表在该杂志上细胞死亡与分化．

小鼠给予博莱霉素12天以建立模型肺纤维化然后每天用ABT-199进行治疗，直到21天。ABT-199的药物形式是Venetoclax，这是一种被美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administration)批准用于多种白血病的药物。对照组小鼠有博莱霉素肺纤维化伴广泛胶原沉积。接受ABT-199的博莱霉素小鼠在21天的肺结构正常，没有胶原沉积。

阿拉巴马大学伯明翰医学系肺、过敏和重症监护医学系教授、研究负责人a . Brent Carter博士说，这些结果表明了一种新的治疗靶点，可以逆转肺部的纤维化重塑。该研究也由第一作者顾林林博士领导，来自UAB医学系。

肺纤维化是一种慢性疾病，表现为肺组织的异常重塑。特发性肺纤维化是最常见的肺纤维化形式，在三到五年内死亡率很高。目前批准的药物疗效有限。

ABT-199通过诱导单核细胞衍生的细胞凋亡或程序性细胞死亡发挥作用巨噬细胞在肺。巨噬细胞是一种大的白细胞，它吞噬和消化任何没有健康细胞表面蛋白质的东西。目标可能包括癌细胞、微生物和细胞碎片。

此前，已知纤维化进展与肺巨噬细胞的凋亡抵抗有关，但这种抵抗的机制尚不清楚。此外，现有的教条并没有指出巨噬细胞是纤维化的参与者;相反，认为肺泡上皮细胞损伤增加和细胞凋亡是肺纤维化的启动事件。

细胞凋亡是对机体构成威胁或不再被需要的细胞的一种受调控的自杀过程。线粒体是细胞的能量来源，在细胞凋亡的内在途径中起着关键作用。Carter, Gu和UAB的同事们——试图更好地理解肺巨噬细胞如何成为抗凋亡的机制——很快就了解到线粒体在抗凋亡中也起着关键作用。

通过肺灌洗，他们从IPF患者中分离出巨噬细胞。他们发现，与没有IPF的人的肺巨噬细胞相比，巨噬细胞线粒体蛋白bcl -2(凋亡调节因子)显著增加。肺纤维化的博莱霉素暴露小鼠的肺巨噬细胞中线粒体Bcl-2也升高。

除了博莱霉素小鼠肺巨噬细胞线粒体中Bcl-2的增加外，Carter和他的同事还发现两种蛋白质——mcu和cpt1a的表达也有类似的增加。MCU蛋白是将钙带入线粒体的通道，而Cpt1a是线粒体中的一种酶，它是脂肪酸-氧化能量途径的速率限制步骤。MCU可调节肺巨噬细胞对脂肪酸氧化的代谢重编程，以及在肺纤维化的进展和细胞凋亡抵抗中起作用。

研究人员发现Bcl-2受MCU调控，沉默MCU使肺巨噬细胞线粒体中Bcl-2明显减少。他们发现，MCU调节了Cpt1a与Bcl-2的一个特定区域的结合，该区域将Bcl-2固定在线粒体中，以减少凋亡。这种相互作用依赖于Cpt1a活性。

再次观察IPF患者的肺巨噬细胞，他们发现Cpt1a和Bcl-2水平之间有直接的相关性;来自不同个体的巨噬细胞的数量是串联变化的。

重要的是，Carter和他的同事发现Bcl-2的条件缺失小鼠肺巨噬细胞在博莱霉素模型中对肺纤维化具有保护作用，同时也对石棉诱导的肺纤维化具有保护作用。这些条件删除结果为Bcl-2抑制剂ABT-199能够逆转博莱霉素小鼠模型纤维化的实验奠定了基础。此外，ABT-199完全阻断了Cpt1a-Bcl-2的相互作用。在另外的遗传学证据中，在已有纤维化的小鼠中，Bcl-2的条件缺失也可以逆转纤维化。

“总的来说，这些观察结果表明，脂肪酸氧化通过与Cpt1a结合稳定线粒体中的Bcl-2来激发细胞凋亡抵抗，”Carter说。此外，这些数据表明，单核细胞来源的巨噬细胞是所需的纤维化他们提出了一种新的治疗靶点，以防止进展性异常纤维化重塑。”

Carter和Gu共同撰写了这项研究，“靶向Cpt1a-Bcl-2相互作用调节细胞凋亡抵抗和纤维化重塑”，Ranu Surolia, Jennifer L. Larson-Casey, Chao He, Dana Davis, junsoon Kang和Veena B. Antony, UAB医学部肺、过敏和重症监护医学部。

---

---