研究确认了塑造抑制神经元以调节大脑线路的免疫细胞
从小狗的叫声到雨点打在窗户上的声音，我们的大脑每秒钟都会接收到无数的信号。大多数时候，我们忽略了无关紧要的线索——苍蝇的嗡嗡声，树叶轻柔的沙沙声——而关注那些重要的线索——汽车喇叭声，砰的一声敲门声。这使我们能够在我们周围的世界中运作、导航甚至生存。
大脑筛选无休无止的信息流的非凡能力是由一个复杂的神经网络实现的突触即调节信号在两者之间和彼此之间传输的特殊连接细胞．其中一些连接抑制信号传输，另一些则加速信号传输——这是一种毫秒一毫秒的平衡行为，确保我们的大脑以最高效率运转。
现在，哈佛医学院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员进行的一项新研究表明，这种抑制和兴奋之间的微妙平衡至少在一定程度上是由一个高度专业化的群体维持的小神经胶质细胞-大脑常驻免疫细胞它们因在对抗感染和清除细胞碎片方面的作用而闻名。
这项研究在老鼠身上进行，并于7月6日发表在细胞的研究首次揭示了这批特化免疫细胞非常擅长检测并专门参与抑制突触，抑制突触是一种减慢细胞间信息流动的连接。
“我们发现，在大脑发育的早期，特定的免疫细胞和神经元细胞参与了重要的交流，并形成了对建立平衡的大脑连接至关重要的相互作用，”该研究的第一作者、哈佛医学院布拉瓦尼克研究所神经生物学研究员、布罗德大学博士后学者Emilia Favuzzi说。
“我们的观察表明，小胶质细胞参与了一种复杂的行为，与特定类型的突触相互作用，锁定它们，并以一个突触一个突触的方式塑造神经系统，”研究的高级研究员戈登·菲什尔说，他是HMS Blavatnik研究所的神经生物学教授和布罗德大学斯坦利精神病学研究中心的小组组长。“这是我们第一次证明，特定类型的小胶质细胞被招募到特定类型的突触上，并以非常特定的方式与它们互动。”
此外，该研究表明，这些细胞通过直接的物理接触与抑制性突触相互作用，先进的成像技术使这种观察成为可能，使研究人员能够实时观察老鼠大脑中的细胞是如何相互作用的。
实验表明，这种接触是通过位于小胶质细胞表面的伽马氨基丁酸受体发生的，并使这些细胞与伽马氨基丁酸释放抑制突触精确地协调。GABA是大脑中主要的抑制性神经递质，对细胞间的信号传递起到抑制作用。研究表明，氨基丁酸似乎对小胶质细胞的一个特定子集起到了吸引信号的作用，邀请这些细胞享用抑制性的氨基丁酸释放突触。
此外，实验揭示了这一过程是通过三个步骤进行的——运动、识别和摄入。这项研究表明，对gaba敏感的小胶质细胞吞噬抑制性突触的方式与这些细胞吞噬病原体或细胞垃圾的方式大致相同。
研究人员说，这一发现可能为大脑神经连接出错的情况提供新的治疗方法的重要线索。这种缺陷会破坏兴奋和抑制之间的良好平衡，导致严重的脑功能畸变感官知觉从一个极端的感官过度刺激，到另一个极端的感官钝化。这种感觉障碍常出现在自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍或精神分裂症等疾病中。
Favuzzi补充说:“在不久的将来，我们可以通过招募专门负责重塑和修剪特定突触的小胶质细胞，来有选择地切换或调整大脑中兴奋性和抑抑性连接之间的平衡。”
专家和多面手
小胶质细胞长期以来因其在识别和消除微生物以及清理中枢神经系统中的细胞碎片方面的作用而为人所知。但最近的研究发现，这些收集垃圾的细胞也可能是大脑线路的调制者。它们组织大脑的神经回路，帮助建立神经连接，然后修剪它们，移除不再需要的突触。越来越多的研究为这些免疫细胞注入了新的视角，表明它们在连接大脑方面可以发挥多种作用。
然而，小胶质细胞如何精确地完成它们的突触调节工作仍然是一个谜，而新的研究结果正在开始解开这个谜。结果表明，小胶质细胞是专门的，有选择地附着和参与抑制性或兴奋性突触，表现出对其中一个或另一个惊人的分子亲和力。
最初的一组实验表明，从小鼠细胞中耗尽所有的小胶质细胞会破坏抑制性和兴奋性神经连接，这是一个不足为奇的发现，表明小胶质细胞影响两种类型的神经连接。但当研究人员特别关注表面有GABA受体的小胶质细胞子集时，他们观察到这些细胞只寻找并参与GABA释放抑制突触。
在另一个关键的实验中，研究人员从这些特化的小胶质细胞中取出了GABA受体。当它们这样做的时候，这些细胞就失去了对抑制性突触的兴趣。与具有完整GABA受体的小胶质细胞相比，这些修饰过的细胞与抑制性突触形成的连接非常少。同时，从小胶质细胞中移除GABA受体对兴奋性突触没有影响，这再次强调了它们对特定类型突触的亲和力。
小胶质细胞上缺乏GABA受体的小鼠具有丰富的抑制性突触，并在神经元中表现出高水平的抑制性信号。相比之下，他们兴奋神经元的活动保持不变。
接下来，使用一种名为MERFISH的新成像技术，研究人员能够可视化和区分动物的小胶质细胞亚型。然后，研究小组以颗粒级的精度测量了在GABA受体存在或不存在的情况下，小胶质细胞中的基因表达如何变化。
在最后一步，研究人员想要确定从小神经胶质细胞中移除GABA受体是否真的会导致动物的行为改变。它做到了。
小胶质细胞上缺乏GABA受体的幼小动物表现出了过度抑制反应的特征——它们不感兴趣，不参与，跑和跳的比同龄动物少，冒险离开周围环境的频率要低得多，对探索周围空间没有兴趣。
但当这些动物长大成人后，有趣的事情发生了。
当这些老鼠完全长大后，它们变得越来越活跃。他们又跑又跳，冒险去探索他们的环境。事实上，当研究人员分析突触的类型和数量时，他们观察到过多的抑制性突触幼龄动物在成年时已转为缺乏。研究人员说，这个有点违反直觉的发现暗示了一种过度补偿机制在起作用。
Fishell说，综合起来，这些见解为纠正突触连接潜在缺陷的治疗奠定了基础。
“随着对小胶质细胞的范围和专业化有了更好的了解，我们可以开始设计治疗方法，在神经系统走调时对其进行校正。”
进一步探索
