调整基因疗法:科学家实验刺激红细胞援助镰状细胞和其他血红蛋白疾病

一系列的实验室研究正在进行中在美国全球提高基因治疗镰状细胞病,一个复杂的,有时致命的遗传性血液疾病,会显著影响oxygen-ferrying血红细胞的结构和功能。

镰状细胞病是一种毁灭性的紊乱,很大程度上影响着非洲血统的人。遗传条件下它的名字来自病人的形状红细胞的配置,新月或镰状。作为一种可遗传的血红蛋白疾病,医生说条件β地中海贫血有关,这在很大程度上是人口在整个地中海,中东和亚洲的部分地区。在这种疾病,红色血细胞不镰状但远小于正常,和同样是受损的氧的转运蛋白。

大约12个基因治疗在美国临床试验正在进行,但是实验室的研究旨在提高技术还非常活跃和鲁棒性。血红蛋白疾病的基因治疗技术的目的是产生有效健康的圆盘形红细胞运输氧气到全身。在的情况下镰状细胞病,治疗纠正一个星座的医疗problems-hemolytic贫血、疼痛、器官损伤。

在国家心脏、肺和血液研究所的贝塞斯达,马里兰,直田博士和他的同事们设计了一个新的基因治疗策略对于镰状细胞,而且其他血红蛋白疾病增加的水平胎儿血红蛋白通过增加gamma-globin浓度。在胎儿发育的胎儿血红蛋白产生,比成人更有效地运输氧气。生产胎儿血红蛋白可以通过基因治疗恢复的能力。促进胎儿血红蛋白水平不仅增加氧气输送,大大降低疾病并发症的频率。

“镰状细胞病导致实质性的发病率和减少寿命,”田和他的同事们在杂志中写道科学转化医学。“这已被证明难以实现治疗gamma-globin生产使用造血干细胞基因治疗。

就像胎儿血红蛋白水平的提高在重塑和改进形式的基因疗法,田和一组科学家在心脏,肺和血液研究所也设计了一个方法来提高gamma-globin在单个基因疗法治疗。Gamma-globin血红蛋白分子的一个组成部分,含铁氧气输送金属蛋白的红细胞。Gamma-globin属于球蛋白总科的蛋白质参与绑定和运输氧气。

迄今为止,小泽的最新研究,改善患者的治疗结果进行了只有在大型和小型动物模型。希望将这项技术对人类的临床试验。另一个部门的团队的研究涉及一小部分患者,发现并报告去年晚些时候,才能成功。当前的一系列研究建立在多年的调查微调血红蛋白基因治疗疾病的方法。

“造血干细胞基因治疗血红蛋白疾病,包括镰状细胞病,需要高效的慢病毒基因转移和健壮的治疗球蛋白表达红细胞细胞,”田和他的同事写道。红色的细胞也被称为红细胞,红细胞或者更简单。

血红蛋白疾患分为两大类,地中海贫血症状,如β地中海贫血或结构的人,如镰状细胞病。不仅在地中海贫血症状,红细胞小,身体根本不会产生足够的血红蛋白运送氧气的组织。在结构性hemoglobinapathies红细胞异常扭曲,从而限制氧的运输组织。在镰状细胞病的患者中,新月形的畸形红细胞可引起严重的僵局难以通过血管和毛细血管。这些细胞可以防止它们滑翔毫不费力的配置虽然脉管系统,圆盘形的健康的红细胞。

田的慢病毒转移,与此同时,强调团队的使用无效的慢病毒作为或向量传递纠正传输基因成染色体。这种类型的向量是首选在开发人员中血红蛋白疾患的几种类型的基因治疗。田和他的同事在他们的研究中指出,当前基因治疗技术的缺点之一是缺乏一个健壮的一些病人的治疗效果。调整技术,使慢病毒载体提供了一个更有针对性的有效负载,他们说,可能最终改善结果,使基因治疗更多的病人一个可行的选择。

因为当前策略并不总是有强烈的治疗效果,团队解决这个限制通过修改治疗编码截断促红细胞生成素受体分子的关键的形成和红细胞。他们另外设计向量微rna,抑制hemoglobin-regulating BCL11A基因。被击倒的BCL11A的表达,打开胎儿血红蛋白的生产。增加胎儿血红蛋白产生一种蛋白质,不直接镰状,因此减少了新月形的血红蛋白。

“我们开发erythroid-specific…向量,加强胎儿血红蛋白诱导在异种移植小鼠和恒河猴,”田和合作者写道。“持续胎儿血红蛋白诱导…可能代表一个可行的血红蛋白疾病基因治疗策略。”

作为一个遗传性血液疾病,镰状细胞病是由单个基因突变,或拼写错误,β球蛋白基因。当基因治疗过去已经完成纠正基因缺陷,医生第一次修改患者的造血干细胞在实验室,根据田的研究,通过添加一个正常的副本β球蛋白基因通过病毒载体。医生然后reinfuse修改后的干细胞到病人生产正常,圆盘形红细胞。在不久的将来,田和他的同事们希望这项技术还包括一个增强的胎儿血红蛋白和gamma-globin。

大约7%的世界人口是基因的载体,可以导致血红蛋白症。大多数的人基因起源于非洲,地中海和亚洲。医学理论早就断定,镰状细胞和相关疾病演变的一种自然方式对抗疟疾,寄生虫病由蚊子传播的。疟疾寄生虫,根据这一理论,不能在血液不规范的功能细胞。