干细胞研究发现了将前体转化为肾细胞的分子“开关”

肾脏的发育是干细胞和祖细胞的自我更新以维持和扩大它们的数量，以及这些细胞分化成更特化的细胞类型之间的平衡。在该杂志的一项新研究中eLife从安迪麦克马洪在南部南部凯克群岛生物学和再生医学系中的实验室，前研究生Alex Quiyu Guo和一支科学家团队展示了称为β-catenin的分子在引人注目中的重要性。

β-catenin是称为Wnt途径的复杂信号级联末端的关键驱动器。WNT信号传导在包括肾脏的多个器官的胚胎发育中起重要作用。通过与其他Wnt途径分子合作，β-catenin控制细胞内数百至数千个基因的活性。

这项新的研究建立在McMahon实验室之前的发现之上，该发现表明Wnt/β-catenin可以启动祖细胞执行一个漫长而高度协调的程序，在细胞内形成结构肾称为肾元。一个健康的人的肾脏含有一百万个肾元，这些肾元可以平衡体液和清除可溶性废物。肾单位太少会导致肾脏疾病。

从麦克马洪实验室的前博士教徒的UT Southwestn Medical Center实验室的研究表明，Wnt /β-catenin信号传导在确保适当数量的肾脏时发挥相反的作用：促进祖先的维护和自我更新，以及刺激祖细胞分化。

“听起来好像Wnt/β-连环蛋白在做两件事——维持和分化——这似乎是相反的操作，”郭说。“因此，我们的假设是，不同水平的Wnt/β-连环蛋白可以决定肾元祖细胞的不同命运:当它水平低时，它起维持作用;当它高的时候，它会引导分化。”

2015年，当纽约罗戈辛研究所(Rogosin Institute)的科学家、《科学》(science)杂志的合著者雷夫·奥克斯伯格(Leif Oxburgh)提出这一假设时，验证这一假设变得更加可能eLife研究，开发了一种生长大量肾的系统祖细胞或者在培养皿中的NPC。

依靠这个改变游戏规则的新系统，郭和他的合作者们培育了npc，添加了不同水平的激活β-连环蛋白的化学物质，并在培养皿中观察了他们的假设。

他们观察到，高水平的β-连环蛋白是在WNT途径的一部分中引发的“开关”，其依赖于称为TCF / LEF的另一家族转录因子。有两种类型的TCF / LEF转录因子：一种类型抑制与分化有关的基因，而另一型激活这些基因。响应高水平的β-catenin，TCF / LEF的“激活”成员与“抑制”成员有效负责。该“开关”触发NPC分化为更专用类型的肾细胞。

当他们观察低水平的β-连环蛋白时，他们发现npc自我更新并维持其数量，正如预期的那样。然而，他们惊讶地发现β-catenin并不参与任何与自我更新和维持相关的已知基因。

“β-catenin做某事，”Guo说。“这是肯定的。但它现在是多么神秘的。”

在发布这些结果之后eLife，郭赢得了他的博士学位。来自USC，并在UCLA开始他的博士后培训。Helena Bugacov，目前的博士。麦克马洪实验室的学生和Elife学习的共同作者，现在正在继续开展项目 - 由于在整个身体中Wnt的广泛作用，这一项目远远超过肾脏领域。

“了解Wnt如何调节这两个非常独特的自我更新和分化的细胞结果，这对此非常重要肾发育，对理解其他器官和成人词干的发展也很重要细胞因为Wnt信号在几乎所有的发育系统中都扮演着重要的角色，”Bugacov说。“这也引起了癌症研究人员的大量关注，因为这一过程可能在癌症中出错。许多治疗方法都在试图瞄准这一过程。”

她补充说:“我们对事物了解得越多，我们就能更好地为开发人体肾脏类器官培养工作提供信息，这可以更容易地用于理解人类健康、再生和发育方面的问题。”

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