脑细胞如何修复DNA揭示衰老和疾病的“热点”

神经元缺乏复制DNA的能力，所以它们不断地修复基因组的损伤。现在，索尔克科学家的一项新研究发现，这些修复不是随机的，而是专注于保护某些基因“热点”，这些“热点”似乎在神经识别和功能中起着关键作用。

研究结果发表在2021年4月2日的《科学》杂志上科学，为研究与衰老和神经退化有关的遗传结构提供了新的见解，并可能为阿尔茨海默氏症、帕金森病和其他与年龄有关的痴呆症等疾病的潜在新疗法的发展指明方向。

“这项研究首次表明，有部分基因组当涉及到修复时，神经元会优先考虑，”该论文的共同通讯作者、索尔克大学教授和校长Rusty Gage说。“我们对这些发现的潜力感到兴奋，它将改变我们对许多与年龄有关的神经系统疾病的看法，并有可能探索DNA修复作为一种治疗方法。”

与其他细胞不同，神经元通常不会随着时间的推移而自我替换，这使它们成为人体内寿命最长的细胞之一。它们的长寿使得它们在衰老时修复DNA中的损伤变得更加重要，以便在人类寿命的几十年里保持它们的功能。随着年龄的增长，神经元进行这些基因修复的能力下降，这可以解释为什么人们会患上与年龄有关的疾病神经退行性疾病比如阿尔茨海默病和帕金森病。

为了研究神经元如何维持基因组健康，该研究的作者开发了一种他们称之为“修复-序列”的新技术。研究小组从干细胞中培育出神经元，并给它们喂食合成核苷——一种构成DNA的分子。这些人造核苷可以通过DNA测序和成像找到，显示出神经元使用它们修复被正常细胞过程损坏的DNA的位置。虽然科学家们期望看到一些优先级，但他们对神经元如何专注于保护基因组的某些部分感到惊讶。

“我们看到的是非常清晰的修复区域;非常集中的领域大大高于背景水平，”共同第一和共同通讯作者迪伦·里德说，他曾是索尔克大学的博士后学者，现在是Vertex制药公司的研究员。“位于这些‘热点’上的蛋白质与神经退行性疾病有关疾病这些位点也与衰老有关。”

作者发现了大约65000个热点，覆盖了大约2%的神经元基因组。然后，他们使用蛋白质组学方法来检测在这些热点处发现的蛋白质，这暗示了许多与剪接相关的蛋白质。(这些都参与了其他蛋白质的最终生产。)当细胞用DNA损伤剂处理时，这些位点中的许多似乎相当稳定，并且发现最稳定的DNA修复热点与化学标签附着的位点(“甲基化”)密切相关，这些位点最能预测神经元的年龄。

以前的研究主要集中在识别遭受遗传损伤的DNA部分，但这是研究人员第一次寻找基因组被大量修复的地方。

“我们将寻找损伤的模式转变为寻找修复的模式，这就是为什么我们能够找到这些热点里德说。“这是真正的新生物学，可能最终会改变我们的理解方式神经元在神经系统方面，我们对这一点了解得越多，我们就越能开发出治疗与年龄相关疾病的方法。”

盖奇是与年龄相关的神经退行性疾病研究的Vi和John Adler主席，他补充说:“了解基因组中的哪些区域容易受到损伤，对我们的实验室来说是一个非常令人兴奋的话题。我们认为Repair-seq将是一个强大的研究工具，我们将继续探索更多的新方法来研究基因组完整性，特别是与衰老和疾病有关的方法。”

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