NCOA3的研究产生了黑色素瘤进展的新发现

首次，已经显示核受体共粘膜3（NCOA3）的激活通过调节紫外线辐射（UVR）敏感性，细胞周期进展和DNA损伤反应的规避，促进黑素瘤的发育。由Mohammed Kashani-Sabet，M.D.的临床前研究结果，M.D.曾在旧金山萨克利·加州太平洋医疗中心（CPMC）的癌症中心的医务总监，CA今天在线发布癌症研究，美国癌症研究协会杂志。

“我们的研究表明，NCOA3调节DNA损伤反应并充当潜在治疗目标的方法，提出了先前未报告的机制黑色瘤其中NCOA3的激活有助于暴露于紫外线之后的黑色素瘤发育，“Kashani-Sabet博士表示，他在德国杜伊斯堡大学和骑士癌症研究所的CPMC研究所的科学家合作，以及在波特兰的骑士癌症研究所学习。

流行病学研究表明，通过全基因组测序研究支持的uVR在黑色素瘤中的作用，证明了UV-签名突变的高负担。但是，Melanoma在UVR后发展的精确分子机制仍然明显，因此需要鉴定治治紫外和黑素瘤易感性的额外分子因子。

NCOA3（也称为AIB1或SRC-3）是核激素受体共觉器家族的成员，并调节基因表达通过其与各种转录因子的相互作用。最初显示NCOA3在乳房中扩增癌症，并在各种实体瘤中表现出致癌作用。然而，先前尚未证明UVR介导的黑甲瘤中NCOA3在UVR介导的黑素瘤中的作用。

通过利用体外的组合，在体育瘤和同事博士中的体内和PDX建模中，评估了调节NCOA3表达在人黑色素瘤细胞以及黑素细胞中的影响，鉴定了由黑色瘤进展中的NCOA3调节的多种致癌途径。

结果表明，通过遗传沉默或小分子抑制的NCOA3表达的下调，显着抑制了黑色素瘤细胞系和PDX的黑色素瘤增殖。NCOA3沉默抑制了Xeroderma Pigmentosum C的表达，并增加了对UVR的黑色素瘤细胞敏感性。抑制NCOA3表达导致激活DDR效应，降低细胞周期蛋白B1的表达，导致G2 / M抑制和有丝分裂灾难。

一种单核苷酸多态性在NCOA3（T960T）中，对黑色素瘤风险的降低有关，在家庭黑色素瘤队列中的患病率显着降低，而不是在没有癌症的对照队列中。额外的研究表明这种多态性降低了NCOA3蛋白质生产，并且伴随着对紫外线的敏感性增加 - 导致细胞死亡。

在一起，这些发现与黑色素瘤起始模型一致，其中升高的NCOA3表达促进了暴露于UVR后的黑素细胞存活。这种存活优势能够积累UVR介导的DNA损伤。在易受黑色素瘤的个体的寿命中，对UVR的显着暴露可能导致疾病表征患者的高突变负担和不受控制的细胞增殖。相比之下，在T960T多态性表达后，这些效果随着对紫外线介导的细胞死亡的敏感性增加而衰减，从而保护UVR的致癌作用。

“我们的结果表明了肿瘤进展中明显阶段的分子标记的前所未有的作用。这些结果将NCOA3鉴定为黑色素瘤的候选敏感标志物，作为潜在的诊断标志物，作为黑素瘤存活的预后标志物和治疗靶标。Kashani-Sabet博士说，我们为NCOA3在UVR介导的黑甲瘤中提出了对NCOA3的关键作用，并作为黑素瘤的理性治疗靶标。“

皮肤癌是全世界最常见的癌症类型。黑素瘤占皮肤癌的约1％，但导致大多数皮肤癌死亡人数。今年，大约106,000名美国人将被诊断为黑素瘤。

“我们致力于推进这项研究，以帮助指导并告知护理对全球黑素瘤和其他患者的口袋患者的治疗，”Kashani-Sabet博士说。

---

---