研究有助于理解为什么肥胖母亲的孩子容易患代谢性疾病
一项巴西研究发表在该杂志上分子人类生殖这有助于理解为什么肥胖母亲的孩子在一生中更容易患代谢疾病，正如之前的研究所表明的那样。
根据作者的说法，“代谢性疾病的跨代传播”可能与母亲卵母细胞(未成熟卵子)中的Mfn2缺乏有关。Mfn2指的是丝裂蛋白-2，一种参与调节血管平滑肌细胞增殖的蛋白质。它通常存在于线粒体的外膜中，也就是供给线粒体的细胞器细胞与能量。缺乏症会导致线粒体肿胀和功能障碍，还会改变女性配子中近1000个基因的表达。
“许多研究发现丝裂蛋白-2是一种重要的代谢调节剂。有证据表明，体重增加会导致肌肉和肌肉中蛋白质水平的降低肝细胞这两种蛋白质在调节血糖水平方面都起着关键作用。在糖尿病患者的情况下，它在这些细胞中的表达减少了，”São卡洛斯联邦大学(UFSCar)的教授Marcos Chiaratti说，他是这项研究的首席研究员，由São保罗研究基金会- fapesp支持。
在最近的出版物中，Chiaratti和他的团队报告了用转基因小鼠进行的实验结果，使Mfn2不仅仅在卵母细胞中表达。人们预计Mfn2缺乏会影响它们的生育能力，但事实并非如此。然而，它们的后代比对照动物的后代体重增加更多，并且在9个月大时患上糖尿病，尽管喂食的是标准饮食。
为了研究与这种异常现象相关的分子机制，Chiaratti与生物医学氧化还原过程研究中心(Redoxome)和肥胖与共病研究中心(OCRC)的研究人员建立了合作，这两个中心都是由FAPESP资助的研究、创新和传播中心(RIDCs)。部分研究是在布鲁娜·加西亚(Bruna Garcia)在UFSCar生物与健康科学中心(CCBS)的硕士研究期间进行的，Chiaratti负责监督。
第一步是确定缺乏mfn2的卵母细胞在达到准备受精的阶段时所表现出的功能障碍类型。分析显示，这些细胞中的线粒体数量减少，作为细胞燃料的分子三磷酸腺苷(ATP)水平降低。
研究人员还观察到卵母细胞线粒体比正常情况下更聚集，放大到预期大小的两倍，并且离卵母细胞更远内质网这是一种细胞器，它们需要与它相互作用，以输入钙和其他对它们的功能至关重要的物质。
根据Chiaratti的说法，Mfn2的已知作用之一是确保线粒体与内质网保持接触，内质网是一种参与细胞中几种物质的合成和运输的结构。研究结果表明，Mfn2的缺乏损害了两种细胞器之间的相互作用，损害了两者在卵母细胞中的功能。
“有证据表明，糖尿病等疾病的代际传播与糖尿病有关线粒体功能障碍以及卵母细胞内质网应激。我们的研究结果证实了这一假设。”Chiaratti说。“Mfn2缺乏似乎会影响线粒体的生物发生(减少线粒体的数量)，以及线粒体在细胞质中移动以满足细胞对能量的需求的能力。”
下一步是描述缺乏mfn2的卵母细胞的转录组(表达的信使RNA分子的全部范围)，并将其与对照组进行比较。通过RNA测序，研究人员发现，在转基因动物的卵母细胞中，517个基因的表达量低于对照组，426个基因的表达量高于对照组。
“然后，我们开始识别属于这些差异表达基因的信号通路。Chiaratti说:“我们发现了与内质网和线粒体功能相关的途径，以及与调节血糖等内分泌过程相关的途径。”
后代的改变
对转基因雌性后代的分析主要集中在骨骼肌和肝细胞上。目的是了解为什么这些动物即使在饮食平衡的情况下也会患上糖尿病。
肌肉细胞和肝细胞都没有发现内质网应激，内质网应激的特征是蛋白质的积累，损害了细胞器的功能，肌肉细胞中也没有发现线粒体的改变。肝细胞线粒体功能中度失调。
由于这种改变不足以解释后代的高血糖表型，研究小组决定研究这些动物的胰岛素信号，因为胰腺产生的胰岛素使葡萄糖进入细胞，从而降低血糖水平。
他们对胰腺细胞的分析表明，胰岛素的产生是正常的，但血液中的胰岛素水平降低了，正常情况下发送给肌肉和肝细胞的信号也减弱了。
“在这两个组织中，胰岛素会导致Akt蛋白(蛋白激酶B)的生化变化。胰岛素发出的信号使这种分子磷酸化(通过向蛋白质链中添加磷酸盐)，这引发了细胞内的一连串生化反应，”Chiaratti解释道。
因此，这些分析的结果表明，尽管胰腺产生的胰岛素水平正常，但后代的肌肉和肝脏组织接受了少量的胰岛素。这就提出了一种假说，即胰岛素在这些动物体内的分解速度更快，这一假说在未来的研究中有待证实。
下一个步骤
为了加深对导致缺乏mfn2的幼崽体重增加和高血糖的分子机制的理解，研究人员计划在进行一些修改后重复实验。缺乏mfn2的雌性将被喂食高热量的饮食，以加剧其后代缺乏mfn2的影响。
Chiaratti说:“我们还计划在没有任何基因改造的动物中调查，高热量饮食是否足以减少Mfn2的表达，并改变线粒体的功能和与网的相互作用。”
他补充说，这些研究创造的知识有望在肥胖背景下控制Mfn2表达的策略的发展，并有助于防止代谢性疾病的代际传播。
对于São保罗大学化学研究所(IQ-USP)教授、Redoxome成员、该研究的合著者Alicia Kowaltowski来说，迄今为止获得的结果表明，一个人的饮食和营养状况会影响线粒体形状，这是影响细胞生理学的因素之一。因此，调节线粒体形态的蛋白质是潜在的治疗靶点，应该在未来的研究中进行探索。
“应该强调的是，即使这些动物患有糖尿病，我们也没有发现肝脏组织中的线粒体发生重大变化。这与其他研究一致，这些研究表明肝脏中的线粒体功能具有很强的弹性，”Kowaltowski说。“在我们看来，考虑到肝脏对新陈代谢的重要性，它一定有保护机制。当肝脏出现线粒体功能障碍时，原因是代谢综合征已经发展到晚期。”
不孕与母系遗传
这项研究由FAPESP通过几个项目资助，在最新出版物中报道的研究是旨在了解线粒体改变(包括DNA突变)如何与不孕症和跨代疾病传播相关的研究路线的一部分。
“之前的研究表明，线粒体功能障碍会影响卵子的生育能力。我们创建了两个动物模型来更详细地研究这一机制:在一个模型中，我们抑制了卵母细胞中丝裂蛋白-1的表达，在另一个模型中，我们抑制了丝裂蛋白-2的表达，”Chiaratti说。
Mfn1基因的缺失会导致女性不育Faseb期刊．
Chiaratti说:“在这项早期的研究中，我们发现卵母细胞特异性Mfn1缺失改变了161个基因的表达，并影响了卵母细胞中的几个过程，尤其是与卵巢细胞的通信。”“在缺乏mfn2的动物中，我们观察到卵母细胞和后代的其他变化，但生育能力没有受到影响。奇怪的是，当Mfn2同时被抑制时，Mfn1缺失的影响在卵母细胞中减弱，这表明Mfn1的作用发生在Mfn2之后。”
