新的靶向疗法阻止具有遗传脆弱性的脑癌细胞中的代谢
德克萨斯大学医学博士Anderson癌症中心的研究人员开发了一种新颖的靶向疗法,称为POMHEX,该疗法阻止具有特定遗传缺陷的癌细胞中关键的代谢途径。临床前研究发现,小分子烯醇酶抑制剂可有效杀死缺失ENO1的脑癌细胞,ENO1是编码烯醇酶的两个基因之一。
该研究结果今天发表在自然代谢,提供原理证明治疗策略称为副致死性,其中重要的蛋白质通过遗传缺失而丢失为旁观者肿瘤抑制基因,并且冗余蛋白质被治疗。
癌症系统成像和神经综合学的助理教授Florian Muller博士说:“附带的致死性可以扩大精度肿瘤学的范围,而不是激活的肿瘤基因,并允许靶向基因组缺失,这在很大程度上被认为是不可动作的。”“我们的工作提供了原则证明,这种方法实际上可以与动物模型中的药物一起使用。”
烯醇酶是参与糖酵解的必不可少的酶,糖酵解是一种代谢途径,在许多癌症中升高,以促进其增加的细胞生长。两个基因ENO1和ENO2编码烯醇酶的略有不同但冗余的版本,以及由于染色体损失而缺少ENO1基因的几种癌症,例如胶质母细胞瘤。这离开了癌细胞穆勒解释说,只有ENO2继续糖酵解,使其对烯醇酶抑制剂高度敏感。
以前已经开发了针对两种形式的烯醇酶的疗法,但是阻止Eno1可能会在正常细胞。靶向ENO2特别有吸引力,因为它可以选择性治疗缺失ENO1的癌细胞。
因此,研究团队致力于生成一个称为HEX的烯醇酶抑制剂,该抑制剂优先针对ENO1靶向ENO2。为了提高药物进入细胞的能力,该团队创建了Prodrug Pomhex,该前药在生物学上是无活性的,直到将其代谢为细胞内的六角形为止。
在缺乏ENO1的癌细胞系中,用POMHEX治疗抑制了糖酵解,抑制了细胞生长并刺激细胞死亡。相反,用正常ENO1的细胞处理显示出最小的作用。
此外,在ENO1缺陷型肿瘤的动物模型中,HEX和POMHEX治疗均具有良好的耐受性,并且相对于对照组有效地阻断了肿瘤的生长,并且有些完全消除了肿瘤。将工作进一步迈出一步,团队证明可以在多种模型中安全地给出最佳有效剂量,这表明将来的转换为临床研究。
“这些新型的烯醇酶抑制剂的有希望的临床前活动使我们感到鼓舞,安全性扩展到更高的模型。虽然可能会进一步改进,但我很乐观,即使十六进制也会显示出对Eno1损坏的癌症的重要临床活动,” Muller”说。
Muller解释说,ENO1缺失也发生在肝癌,胆管癌和大细胞神经内分泌肺癌中,所有这些癌症的预后不良和有限的治疗选择。因此,一旦开发出最佳疗法候选者,就有可能评估ENO2抑制剂在治疗多种癌症类型的患者时。
进一步探索