令人惊讶的洞察力识别在神经元中的自噬作用

来自柏林莱布尼兹- forschungsinstitut für Molekulare pharmaologie (FMP)和Charité的研究人员现在表明，自噬似乎保护了大脑中的神经元，但其原因不同于以前的假设。当科学家们使用基因技巧关闭自噬介导的细胞废物处理，而不是像预期的那样检测蛋白质沉积时，他们发现内质网水平升高，内质网是一个由膜囊组成的系统，在其他功能中起钙存储的作用。这导致神经递质释放升高，最终导致致命的神经元过度兴奋。这些全新的发现已经发表在权威杂志上神经元。

自噬在维护健康细胞中起着关键作用，其中一个例子是受损细胞的降解和循环蛋白质分子或者是通过所谓的自噬体形成的有缺陷的线粒体等整个细胞器。这种清理机制对于神经元在我们的大脑中，自噬可以清除蛋白质聚集物，比如那些发生在神经退行性疾病中的蛋白质。自噬的神经保护作用已经被许多模型生物实验证实。

然而，这种保护作用的原因可能不同于以前的假设。通过研究自噬在中枢神经系统来自莱布尼兹- forschungsinstitut für Molekulare pharmaologie (FMP)的Volker Haucke教授和他的研究小组现在已经获得了全新的见解。

使用遗传伎俩，研究人员首先关闭了一项基本基因，然后使用蛋白质组学分析神经元蛋白水平。先前假设的蛋白质主要通过自噬富集，在所有 - 尽管通过自噬发生，但是预期的内核并未富集。

“这对我们来说是一个完全惊讶的，”杰克·克里赫斯现在发表于此研究神经元。“但是，我们更加惊讶的是，我们在神经元中发现了更多。”

最大的细胞内钙缓冲液不再降级

研究人员代替预期的自噬底物，而是在神经元轴突中发现了异常高水平的内质网。在所有细胞中发生的这些膜囊和小管的功能之一是提供一个大的细胞内储存钙。反过来，钙的调节对于中枢神经系统的兴奋性传递至关重要:当神经元相互交流时，钙通道在突触处打开，导致细胞外钙流入突触，并从突触泡释放神经递质(神经元信使)。然后钙可以被泵出神经元或进入内质网，在那里它也可以被重新释放，如需要。

当自噬被关闭时，内质网的钙存储被破坏。研究人员发现，内质网的钙缓冲功能不再正常工作，导致轴突和突触的钙水平升高。这反过来又促进了兴奋性递质谷氨酸的释放，从而导致永久性的神经元过度活跃。

问题在于兴奋性神经递质释放过多

“直到现在，假设较少的自噬意味着较少的发射器分子的释放。我们现在已经表现得很恰恰相反，”博士后的同伴Marijn Kuijpers说，评论了她的研究结果。“太多了，没有太少的神经递质释放是问题所在。结果，神经元变得较少，我们怀疑他们最终从过度兴奋地灭亡，”Charité教授杜马尔·施密兹队的团队为该研究做出了贡献。

因为这项研究是在健康的神经元中进行的年轻的动物例如，在阿尔茨海默病的疾病中，它并不能排除在病理条件下自噬的额外功能。也就是说，该研究对于我们对自噬的生理学的基本理解是巨大的重要性。

“所有的事情都考虑，我们的发现在新的基础上对中枢神经系统的自噬的理解，”集团领袖Volker Hauchke表示。例如，这种新信息将解释为什么在老龄化期间自噬下的自噬变得更加困难。“不可能加速已经过度激活的突触;它已达到其极限，因此，几乎没有塑性加强 - 学习的基本要求。”

利用这一新认识来探究触发的关键问题

然而，究竟是哪种调节机制触发了神经元的自噬，这个关键问题仍然悬而未决。虽然营养物质的可用性对身体的其他细胞有调节作用，禁食已被证明会刺激细胞废物的处理，但到目前为止，还不知道中枢神经系统中自噬的触发因素。

“如果我们知道什么能产生或多或少的结果自噬在神经元中，我们将能够在某种程度上进行治疗干预，”Haucke教授说。“我们现在渴望更多地了解这个根本性的重要问题，而我们目前的研究为这一努力提供了一个极好的起点。”

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