年龄决定了糖尿病药物二甲双胍的正面或负面影响

二甲双胍是一种常见的2型糖尿病药物。最近，发现延长年轻非糖尿病动物的寿命，但旧的生物对二甲双胍的反应仍未开发。德国杰纳·弗里茨·利普曼研究所（FLI）雷布尼兹研究所研究人员和弗里德里希·席勒大学杰纳发现，线粒体功能障碍在老年人秀丽隐杆线虫和后期人体细胞中消除了二甲双胍益处。此外，通过诱导有害代谢变化，延长年轻线虫的寿命的相同的二甲双胍制度在旧动物中毒性。这些研究结果表明，老化在糖尿病外面的核心素的健康跨度益处的限制设定了限制。

虽然今天的人们越来越老，但与年龄有关的疾病(如心血管疾病、癌症、痴呆和糖尿病)也在增加。在长寿的同时保持健康是高度优先的。最近，二甲双胍(metformin)被发现与癌症发展风险降低有关，并显示出缓解人类心血管疾病的潜力。二甲双胍数十年来一直用于治疗2型糖尿病患者。此外，二甲双胍最近在老鼠、苍蝇和蠕虫身上显示出延长寿命的效果。那么，这是否意味着二甲双胍成为了延长生命甚至延缓衰老相关疾病的新神奇药物呢?

美国衰老研究（远程）的联合会发起了第一次对没有糖尿病的人类人类潜在寿命延长效果的第一次临床试验。然而，尚未研究不同年龄的非糖尿病队列中二甲双胍的长期效果。Leibniz Lipmann Institute（FLI）雷布尼兹研究所的研究人员在耶拿，德国弗里德里希·席勒大学耶拿（FSU）的同事现在已经解决了这些问题。他们使用了Nematode C.杆骨和人的原种细胞来研究年轻和旧非糖尿病生物对二甲双胍治疗的代谢反应。目前的研究现已在期刊上发表自然的新陈代谢。

Metformin-therapy对抗衰老?

二甲双胍通过增加身体自身胰岛素的效果来影响血糖水平，目前是最常见的糖尿病型药物2. 2型糖尿病是一种衰老相关的疾病，而且许多患者在高龄患者处开始于二甲双胍治疗。基于糖尿病治疗糖尿病患者的糖尿病患者衰老疾病的增长和降低患病率，提出了二甲双胍的寿命益处可以扩展到代谢健康的老年人。

“当发现二甲双胍在新陈代谢健康的蠕虫和老鼠身上的延年益寿效应时，人们对此进行了大肆宣传糖尿病药物FLI初级研究小组“压力耐受力和体内平衡”的负责人玛丽亚·埃莫拉耶娃博士说。她的团队利用线虫、哺乳动物细胞培养和短寿绿松石鳉鱼来识别衰老过程中新陈代谢和应激反应的变化。

二甲双胍治疗缩短了旧生物的寿命

Ermolaeva博士说:“在我们目前的研究中，我们能够发现使用二甲双胍作为长寿药物的重要局限性。”与接受二甲双胍的年轻生物体的积极长寿效应相反，在年老时摄入二甲双胍会缩短寿命。“之前的研究表明，二甲双胍可以延长动物的寿命，这些研究通常对从年轻或中年到生命结束服用二甲双胍的动物进行检测。相比之下，我们观察了覆盖整个治疗窗口寿命，或仅限于早期生命或晚期生命“。该研究还利用了复制老化的人细胞培养模型，以评估对细胞水平对二甲双胍的人类反应，并将它们与蠕虫的组织反应进行比较。

二甲双胍延长寿命的益处随着年龄的增长而逆转

埃莫拉伊娃领导的研究团队发现，在线虫幼时使用二甲双胍延长寿命，而在老年动物使用二甲双胍时，毒性极强。在老年接受治疗的人群中，高达80%的人在治疗的最初24小时内被二甲双胍杀死。随着人类原代细胞接近复制性衰老，二甲双胍耐受性持续下降。研究人员能够将这种有害的表型与衰老细胞和衰老线虫适应二甲双胍等代谢压力的能力下降联系起来。在这种情况下，完全相同剂量的药物(通过触发适应性应激反应来延长年轻生物体的寿命)对年老时接受治疗的动物是有害的，这些动物无法激活这种保护信号。

雷帕霉素减轻二甲双胍的毒性

使用蛋白质组和脂质代谢分析，团队表明了这一点二甲双胍治疗在年老时开始引起一连串的代谢失败，最终导致致命的线粒体下降，ATP耗尽，并最终导致细胞死亡。有趣的是,二甲双胍在古动物的毒性作用降低了雷帕霉素,同时管理一种免疫抑制药物发现作者稳定ATP水平metformin-treated电路可能缓解二甲双胍在老年生物毒性,推进作为一种抗衰老药物二甲双胍的想法。

“我们在秀丽隐杆线虫和人类原代成纤维细胞中进行的研究表明，二甲双胍耐受性随着年龄的增长而下降，这在以后的生活中会导致所测试的所有二甲双胍剂量的毒性。这表明没有糖尿病的人晚年使用二甲双胍可能存在安全风险。“我们的数据提出了关于二甲双胍作为一种抗衰老药物是否适合没有糖尿病的老年人的严重问题，”Ermolaeva博士谈到结果时说。

这项工作与旧动物的关键代谢活动（线粒体，糖酵解，脂质周转）的衰落中的逆转二甲双胍益处的逆转，描述了二甲双胍的特异性不良反应的独特分子和遗传机制。它强调了个性化方法对长寿治疗方法的新兴重要性，并认证哺乳动物进一步详细研究以探讨适用性二甲双胍作为促进非糖尿病人健康衰老的干预措施。

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