新的研究揭示了为什么低氧会损害大脑

凯斯西储大学医学院的一组研究人员发表的一项新研究表明，令人惊讶的是，造成低氧环境下脑细胞功能障碍的正是本应起到保护作用的反应系统。

“这些强大的蛋白质应答者最初会保护大脑细胞但我们发现，它们的长时间活动会导致意外的附带损害，最终损害脑细胞的功能，”该研究的首席研究员保罗·特萨尔说，他是凯斯西储医学院(Case Western Reserve School of Medicine)遗传学和基因组科学系的教授，也是创新治疗学(innovation Therapeutics)的唐纳德和露丝·韦伯博士(Dr. Donald and Ruth Weber Goodman)教授。

定义低氧条件下脑细胞损伤的机制为开发有效的治疗方法提供了机会，包括在他们的研究中研究的一类药物，这些药物可以为未来的临床治疗提供信息神经系统疾病由低氧引起的。这项工作也阐明了如何响应低氧会引起大脑外其他组织的疾病。

他们的研究发表在10月21日的在线杂志上细胞干细胞。

身体对低氧的反应

随着含氧大气的出现，多细胞生命的爆发成为可能，因为氧气可以用来产生支持复杂生命功能所需的能量。由于生命需要氧气，几乎所有的生物都进化出了一种对低氧快速反应的机制——这种情况被称为缺氧。2019年，诺贝尔生理学或医学奖授予了关于“如何”的发现细胞我们的身体会感觉到低氧水平并做出反应以维持生命。

这种古老反应的核心是一种称为缺氧诱导因子(hif)的蛋白质，它指导细胞减少氧气消耗，最大限度地获取氧气。在这种情况下，hif可以被认为是勇敢的英雄，试图保护和复苏细胞在低氧的即时反应。

长时间的缺氧导致许多组织功能障碍。特别是，在许多疾病中，包括中风、与早产有关的脑瘫、呼吸窘迫综合征、多发性硬化症和血管性痴呆，大脑中的干细胞会因缺氧而受损。即使是COVID-19造成的严重神经损伤也是缺氧所致。

到目前为止，由于低氧导致的细胞故障的确切原因还不清楚。

缺氧反应的阴暗面

在这项研究中，研究人员开发了一种新的方法来密切研究缺氧反应蛋白的功能。通过比较它们在大脑中的工作方式干细胞科学家们证实，对于心脏和皮肤等其他组织，缺氧反应蛋白在所有组织中都发挥着促进细胞在低氧环境下存活的有益功能。然而，这些相同的缺氧反应蛋白有一个以前未被认识到的阴暗面，因为它们也启动了核心有益反应之外的其他细胞过程。

该研究小组随后证明，这种先前未知的额外反应正是大脑干细胞功能受损的原因。这表明，当缺氧反应蛋白进化促进细胞存活在所有组织在低氧气条件，它们强大的影响也会产生意想不到的后果破坏细胞功能。

治疗缺氧损伤的新机会

作者测试了数千种药物，试图恢复脑干细胞的功能，以克服缺氧反应蛋白的破坏性影响。他们发现了一组药物，这些药物可以特别克服诱导损伤的反应，同时保持有益的反应不变。

第一作者凯文·艾伦(Kevin Allan)说:“来自这项工作的一个令人兴奋的途径是，识别出专门针对缺氧反应的有害一面而保留有益一面的药物。”艾伦是凯斯西医学院医学科学家培训项目的一名研究生。“这为对抗缺氧造成的组织损伤提供了一个新的视角。”

“无论是缺氧反应的破坏性方面仅仅是一个意外的病理效应，还是潜在的一个之前未发现的正常过程，在疾病中出了差错，仍然是未知的，”Tesar说。“我们的工作打开了一扇门，以一种新的方式来思考细胞是如何做出反应的低氧健康和疾病。”

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