研究揭示了胎盘保护胎儿免受寨卡病毒感染的能力降低的因素

巴西研究人员在一篇文章中描述了降低胎盘保护胎儿免受寨卡病毒感染的基因因素被忽视的热带病。根据作者的说法，这些发现有助于解释为什么只有一些母亲在怀孕期间感染寨卡病毒的婴儿在出生时存在某种异常。

自2015年以来，至少有3500人感染婴儿遭受Zika.根据巴西卫生部提供的统计数据，先天性综合症包括小头畸形、脑钙化以及听觉和视觉缺陷。然而，据信这些病例对应的是所有在妊娠最危险的前三个月暴露于寨卡病毒的胎儿的5%到10%。

“我们观察到两类基因表达的差异胎盘受影响的婴儿。一个与胎盘侵入和附着在子宫壁上的能力有关。另一种与被称为趋化因子的特定分子的产生有关，趋化因子吸引母体免疫细胞来对抗胎盘屏障中的病毒，”圣保罗大学化学研究所(IQ-USP)教授、该研究的首席研究员Sergio Verjovski说。由São保罗研究基金会- fapesp支持。

这一发现多亏了一种细胞重编程技术，该技术使研究人员能够在实验室重现构成所谓的原始胎盘的细胞，这种细胞在妊娠前三个月为胎儿提供支持。

这些细胞被称为滋养细胞，是从血液样本捐赠的是三对不一致的双胞胎——这些双胞胎中只有一个出生时患有小头畸形，尽管他们在子宫中同样暴露于病毒感染。

因为这些孩子代表了研究的理想模型遗传因素人类基因组和干细胞研究中心(HUG-CELL)的研究人员已经对它们进行了大约四年的监测。HUG-CELL是FAPESP资助的研究、创新和传播中心(RIDCs)之一。hugs - cell的首席研究员是Mayana Zatz，他是São保罗大学生物科学研究所(IB-USP)的教授，也是这篇文章的合著者。

Verjovski说:“首先，我们对血细胞进行了重新编程，使它们恢复到类似胚胎干细胞的多能性阶段。”“然后我们让这些诱导多能干细胞(IPSCs)在体外分化为原始滋养细胞。”

接下来，培养两组胎盘细胞，一组用来模拟出生时患有小头畸形症的婴儿的原始胎盘，因此受寨卡病毒影响最大，另一组用来模拟对病毒感染有抵抗力的双胞胎的胎盘。

所有培养的细胞都感染了2015-16年流行期间在这里传播的巴西株病毒(ZIKV-BR)。然后，研究人员使用测序技术比较了两组的转录组(所有由基因表达的RNA分子)。目的是观察每个病例中病毒是如何影响的基因表达在胎盘细胞。

“在患有微头的婴儿的滋养细胞中，我们观察到与细胞外基质相关的几个基因的表达减少。这些基因是胎盘，胎儿组织，侵入和附着在子宫内的过程的关键部分，”verjovski说。“这个过程对于胎盘适当地滋养胎儿并且作为对抗病原体和毒素的物理障碍是重要的。”

感染后48和96小时进行分析显示趋化因子咆哮/ CCL5（高达4.6倍）和IP10（高达4.6倍）的统计学显着增长，仅在抗性婴儿的滋养细胞中。

“这些分子是胎儿屏障中母亲免疫防御的重要信号。他们吸引了能够摧毁病毒的母体细胞，”Verjovski说。

因此，结果表明，抗性婴儿的原始胎盘能够更有效地防止感染胎儿组织。

“我们需要进行新的实验来确认这一假设，”Verjovski表示。“一种可能性将使滋养管放置在孕妇的血液样本中与Zika接触，观察抗性婴儿的胎盘细胞是否确实能够吸引更多母亲的免疫细胞。然而，这并不容易做到：我们需要从孕妇获得血液样本，其免疫细胞与不良双胞胎细胞相容。“

在任何情况下，他续，鉴定患有微微育症的婴儿的基因鉴定了旨在开发能够通过病毒预防胎儿损伤的干预措施的方法。“我们认为开发一种治疗方法更加可行，这些治疗能够防止胎儿感染而不是投资，例如，在胎儿神经系统中阻断病毒损伤的药物，”他说。

多基因

在2017年发布的一项研究中PNAS, Verjovski和合作者在美国密苏里大学的显示,原始胎盘提供了一个更有利的环境比成熟的胎盘感染zika病毒,因为对于妊娠前三个月的几个基因的表达增加,附件编码蛋白质,促进病毒进入胎儿组织。另一方面，成熟的胎盘表达更多的抗病毒防御相关蛋白。这项研究涉及了同样通过细胞重编程获得的原始和成熟滋养细胞，但来自胚胎干细胞(因此不是来自怀孕期间暴露于病毒的儿童)。

“当时我们提出了一种假设，即易感染寨卡病毒的胎儿的原始胎盘表达了更多的附着受体，因此这些婴儿暴露在更高的病毒载量中。”我们现在已经用新发现驳斥了这个理论，”Verjovski说。

他补充说，最新的研究表明，基因表达最初是在患有和没有微微畸形的双胞胎的滋养细胞中的相同，但在病毒感染后变得不同。“对于一些未知的原因，胎盘对易感和抗性婴儿的病毒细胞进入不同，”他说。

与寨卡先天性综合征更容易发生相关的其他遗传因素，由HUG-CELL团队在2018年发表于《纽约时报》的一篇文章中描述自然通讯。研究人员发现，寨卡病毒在小头畸形婴儿的神经祖细胞(NPCs)中复制的次数远远多于其兄弟姐妹的NPCs。此外，来自易感婴儿的npc比来自耐药婴儿的npc增殖更少，死亡更多。在这种情况下，NPCs也由不一致双胞胎捐献的血液样本的细胞重编程产生。

对两组基因表达的比较揭示了胚胎期大脑发育的两种重要信号通路的差异，一种是由mTOR蛋白介导的，另一种是由Wnt介导的。这些通路调节中枢神经系统的增殖和迁移细胞在其他方面。

除遗传因素外，与胎儿畸形风险增高相关的其他因素包括母体饮食、肠道微生物群组成、母体接触污染物和其他病原体。一个悬而未决的问题是，为什么在一些地区，比如巴西东北部，寨卡病毒导致的小头畸形病例要比其他同样爆发寨卡病毒的地区多得多。

“在2017年出版的研究中，我们将两种不同的Zika菌株与乌干达[非洲，病毒起源的地方]比较了两种不同的Zika菌株 - 另一个在波利尼西亚。”巴西毒素源于后者，“Verjovski说。“我们发现非洲菌株在原始胎盘中更具毒性。因此，非洲没有发生微微畸形的病例，因为感染的孕妇流产并且病毒变得更加破坏，因为它变得更加破坏，因此它能够复制对于胎儿的时间更长，更有的受感染的女性能够对他们的怀孕进行术语。“

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