研究人员揭示关键DNA传感器在先天免疫系统的维护
UNC-Chapel希尔研究人员,首次确定的高分辨率结构关键DNA-sensing先天免疫系统的蛋白质称为注册会计师虽然绑定到nucleosome-the重要的细胞核内DNA包装单位。
这项研究发表在科学,详细揭示了细胞内的核小体如何阻止海巡署无意中触发人体的先天免疫反应自己的DNA。工作是由七张,博士,生物化学和生物物理学副教授北卡罗来纳大学医学院,和罗伯特McGinty,医学博士,博士,化学生物学助理教授,在UNC Eshelman药学院药物化学。
“探测和响应外源DNA从细菌和病毒的病原体是一种最基本的宿主防御机制,”张说,文章的第二作者。“深入了解功能和监管这一重要的DNA传感器将产生深远的影响基础研究和转化cGAS-targeted疗法的发展对人类健康的改善至关重要。”
McGinty,文章的第二作者,说:“这工作是通过最近的低温电子显微镜技术的进步,允许科学家,像那些在我们的团队,观察蛋白质的机器在我们的细胞以前所未有的清晰。通过观察这些蛋白质功能正常情况下,我们可以获得洞察如何操纵功能治疗疾病。”
在哺乳动物先天免疫系统,蛋白质循环GMP-AMP合成酶(cga)检测到外国或受损的dna“自我”。在DNA检测、注册会计师综合循环GMP-AMP (cGAMP),第二信使分子,激活cGAS-STING信号通路抗感染、炎症和癌症。
因为注册会计师是一个“通用”DNA传感器,它必须规范区分病原DNA从人体自身的健康DNA,以避免任何意想不到的免疫反应。先前的研究已经表明,注册会计师被浓缩在核基因组DNA所摆放的位置,但它仍是一个谜,注册会计师如何忽略了自己的健康的DNA。
使用北卡罗来纳大学医学院的最先进的低温电子显微镜的核心设施,成立于2019年,张和McGinty实验室确定3.3解决低温电子显微镜结构复杂的注册会计师的核小体。结构表明,注册会计师雇佣了两个保守氨基酸锚核小体表面带负电荷的补丁。这些蛋白质相互作用使核小体占领一个关键DNA传感表面对注册会计师和防止注册会计师进入其功能活性DNA-bound状态。一起诱变和功能分析,这项研究提供了一个near-atomic分辨率描述如何注册会计师保持休息,细胞核中抑制状态。
“这些发现重塑当前注册会计师监管模式和例证的作用核小体在调节不同蛋白质的功能,”McGinty说,拥有在北卡罗来纳大学医学院联合教师约会。
张补充说,“生物医学科学家将能够运用我们的研究等领域免疫学、癌症生物学和基因调控,以及药物发现的感染、炎症性疾病和癌症。”
