衰老涉及的新机制调节炎症，对免疫疗法的反应

维斯塔尔研究所（Wistar Institute）的科学家发现了一种新的途径，该途径能够检测到细胞质中的DNA，并触发炎症和细胞衰老。在衰老诱导化疗期间，该途径可能会受到调节，以影响癌细胞对检查点抑制剂的反应。结果在线发布自然通讯。

细胞衰老是一种天然肿瘤抑制机制，可稳定地停止受损或抗态细胞的增殖。衰老细胞也代表了炎症和免疫反应的触发因素，因为它们产生了一系列炎症分子，共同称为衰老相关的分泌表型（SASP）。

首席研究员Rugang Zhang博士说：“发现介导衰老反应并实现SASP的重要步骤，我们确定了一种与免疫疗法反应有关的新型分子途径。”- 基因表达和调节程序的程序负责人。“我们建议该途径可能针对调节癌症治疗的衰老作用，并影响衰老癌细胞对免疫疗法的反应。”

已经暴露于各种胁迫并遭受了大量DNA损伤的细胞，例如在化学疗法期间，将DNA从细胞核转移到细胞质，以表明出现问题的一种方式。CGMP-AMP合酶（CGAS）通过触发一系列级联物质事件来感知胞质DNA并激活衰老和免疫力，这些事件最终导致SASP的产生。CGA如何感觉DNA尚不清楚。

为了调查这一点，张实验室集中在附着在细胞质DNA中的蛋白衰老细胞并确定拓扑异构酶1（TOP1）是CGA和DNA之间缺失的联系。TOP1是一种酶，可解开DNA螺旋，以促进其复制和转录到RNA。它具有连接到形成强大DNA-TOP1复合物TOP1CC的强大DNA上的能​​力。根据新研究，TOP1还与胞质DNA和CGA相互作用，连接两者并促进CGA的DNA感应活性。

重要的是，研究人员还发现，HMGB2是一种调节染色质结构并在基因表达水平上编排SASP的蛋白质，通过稳定DNA结合形式的TOP1CC来增强TOP1与DNA的相互作用，并且是衰老和SASP所必需的。

作者继续确定，HMGB2-TOP1CC-CGAS途径对于小鼠模型中免疫检查点阻断疗法的抗肿瘤作用至关重要，因为对HMGB2对抗PD-L1治疗的反应减少了。用TOP1抑制剂治疗肿瘤，稳定TOP1CC-DNA结合和模拟HMGB2恢复了治疗反应并增加了存活率。

这项研究的第一作者，张实验室的博士后研究员Bo Zhao博士说：“ TOP1抑制剂用于临床癌症治疗。”“我们建议他们可能还具有其他应用来使肿瘤对免疫疗法敏感，尤其是针对癌症细胞对于诸如化学疗法或放射疗法等疗法的响应，这种情况变得昏迷。”

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