机械力如何推动肿瘤走向恶性

所有癌症都是细胞失控、增殖失控、超出正常范围扩张的结果。但并不是所有的肿瘤都是一样的:出于目前尚不清楚的原因，一些肿瘤更有可能变得具有侵袭性，并转移到身体的其他部位。

新的研究突出了一些肿大的方面以及为什么一些肿瘤变得比其他肿瘤更危险。由洛克菲勒的Elaine Fuchs领导的团队发现，围绕恶性前的组织元素的机械性能肿瘤细胞极大地影响了两种最常见皮肤癌的发展，导致一种皮肤癌比另一种皮肤癌更具侵袭性和侵袭性。

最近发表的工作自然，可能最终帮助临床医生预测特定肿瘤的发展方式，可能导致新的抗癌疗法。

没那么简单

研究人员专注于两种起源于内部的肿瘤干细胞在称为表皮干细胞的皮肤中：基础细胞和鳞状细胞癌，后者往往比另一个更具侵略性和危险。这两种肿瘤类型也具有高度独特的结构和外观：基础细胞癌源于芽状细胞簇，而鳞状细胞癌在皮肤组织中开始微小的折叠。

在Elaine Fuchs实验室的博士后Vince Fiore的带领下，该团队在两组不同的基因工程小鼠中诱导了每种类型的肿瘤，然后测量了它们的物理性质和周围组织的性质。他们还与普林斯顿大学的研究人员合作，构建了表皮的计算机模型，精确地模拟了肿瘤是如何产生的，并获得了它们的特征形状。

此前的研究表明，在肠道等简单的单层组织中，肿瘤的发展和形状的改变主要是对癌细胞的快速增殖以及细胞相互推拉时所产生的力量作出的反应。但团队的计算机模拟结果表明，这些因素不能产生基底细胞癌和鳞状细胞癌的独特形状和结构，而基底细胞癌和鳞状细胞癌形成于更复杂的、多层的组织中，如表皮——这一结论已在小鼠实验中得到证实。

因此，研究小组开始寻找其他可能产生这两种不同肿瘤类型的罪魁祸首。

一块坚硬的岩石

通过分析差异基因表达在这两种类型的肿瘤之间，Fiore和他的同事发现了一组基因，这些基因在基底膜的物理特性设置中起着关键作用。基底膜是一层薄薄的、密集的蛋白质缠绕层，由表皮干细胞分泌，并发展成肿瘤。“基底膜就像一种地板，将肿瘤与周围的组织分开，”Fiore解释说。

计算机建模预测，软化地下室膜或增加其组装的速率会产生芽的特征基底细胞癌．另一方面，使细胞膜变硬或减慢其组装速度会导致与鳞状细胞癌相关的折叠。

为了验证这些预测，研究人员在实验室动物中操纵了这些基因的表达，以各种方式改变了基膜的刚度和组装率。模拟证明是正确的:改变基底膜的力学性质实际上影响基底细胞癌和鳞状细胞癌的形状和行为。

“在每一种情况下，我们预测会发生的事情确实发生了，”Fiore说。

然而，进一步的实验表明，基础和鳞状细胞癌不仅仅是由脚下的地板的物理性质的形状而形成。它们的结构和行为也受到头部顶部刚度的影响：所谓的超级细胞层直接位于它们上方。

鳞状细胞癌的特征是相对坚硬的基底上顶，使得肿瘤更有可能最终突破基底部膜在地板上，逃到更深的皮肤层，最终扩散到全身。基底细胞癌，其基底上顶不太坚硬，更有可能停留不动，使其更良性。

“因为表皮干细胞都制作基底膜以及覆盖在基底上的细胞，它们控制着组织的结构，”洛克菲勒大学的丽贝卡·c·兰斯菲尔德教授福克斯说。”然而,随着杆细胞获得致癌突变，改变他们的基因表达程序，他们开始失去对保持组织健康所需的机械特性的控制。”

通过识别一些影响肿瘤发展的基因，这项研究有朝一日可以帮助临床医生预测某一特定肿瘤是否有可能变得具有危险的侵略性，并为预防这种情况发生的药物提供靶点。

“记住这些原则，你就可以开始了解肿瘤是如何变成恶性的，然后利用这些知识进行风险评估或开发新的治疗方法，”Fiore说。

---

---