糖尿病药物二甲双胍显示鼠标研究的承诺，以常见的als
FDA批准的糖尿病药物显示出对最常见的肌营养侧面硬化症的最常见遗传形式的预期迹象，这是一种导致瘫痪的破坏性神经功能。
ALS是A.影响脑和脊髓内神经元的渐进疾病。电机神经元从我们的大脑发射信号到我们的肌肉，并让我们移动。als导致这些运动神经元为了死，导致患者说话，吃，移动和呼吸的能力丧失。值得注意的ALS患者包括纽约洋基队棒球明星娄盖格（疾病经常被称为Lou Gehrig的疾病），物理学家斯蒂芬霍金和新奥尔良圣徒足球明星史蒂夫格里森。目前有在美国超过30,000例ALS诊断后的预期寿命通常为2至5年。目前有对ALS没有治愈。
我是科学家谁研究在家庭中跑的神经疾病，我一直在努力寻找停止als的治疗方法。我们的团队已经发现了一个发现，详述在科学研究中，为进一步研究改善疾病的遗传类型的ALS造成进一步研究基因中的突变笨拙的名字染色体9开放阅读框架72（C9ORF72），基于其在染色体上的位置。除了ALS，突变在该基因中也可以引起终兆痴呆，这可能导致脾气暴躁，情绪控制丧失和认知下降。有些患者C9ORF72突变开发ALS，其他人开发额定痴呆症，一些发展。这些疾病在这里称为C9-ALS / FTD。
在ALS和其他神经退行性疾病中重复主题
我一直专注于C9-ALS，这是最常见的遗传类型，由A引起的ALSC9ORF72中的突变基因。当构成部分基因遗传码-GGGGCC-GGGGCC的DNA的六个字母重复数百次额外时间时，发生突变。好像单个单词在同一个句子中重复数百次。
导致C9-Als的基因突变是由类似于DNA短重复段的类似扩展引起的大多数疾病的一部分。
首次在1991年首次发现重复膨胀突变，因为脆弱的X综合征和脊柱泡肌萎缩的原因，并且现在这种类型的突变已知导致超过50次不同的神经系统疾病。
在过去的30年里，我一直在研究这些类型的膨胀突变，包括导致患有纺织症患者的疾病的突变突变8型这会影响协调和肌病肌动症营养不良型2。我对理解这些基因突变的工作有特别感兴趣，并且有一些大惊喜。
一个突变，两个rnas和六个意外的蛋白质
通常，在DNA中编码的基因使得单一的中间分子拷贝称为RNA，该细胞用于制造蛋白质。此外，基因部分通常不表示为蛋白质。C9-Als中的重复膨胀突变和许多其他神经系统疾病发生在这些基因区域中未预期产生蛋白质。但是，当存在重复扩展时，突变区域产生多达六种意外和有毒的蛋白质。
2006年，我们开始揭开这种情况如何通过发现纺丝大脑共济失调8型重复扩展突变产生两个rnas而不是一个。这双重故障方案也发现在肌肌营养不良型1中，现在已知发生许多重复扩张障碍。
2011年，我们发现这些重复扩展突变也打破了先前建立的教条，即嵌入在遗传密码中的起始信号是制造蛋白质。相比之下，我们表明，当存在重复膨胀突变时，没有开始信号而不会产生蛋白质，制作额外的蛋白质 -每个扩展突变最多六个。
我们叫这些流氓蛋白质重复关联的非八月（RAN）蛋白。这些蛋白质积聚在神经元和其他脑细胞中，损害它们并导致疾病。目前已发现在10种不同的重复膨胀疾病中发现了ran蛋白，包括亨廷顿的疾病和脆弱的X震颤共济失调综合征。
在C9-Als小鼠中，我们已经表明了使用小鼠中的抗体摧毁ran蛋白提高寿命，运动神经元的存活以及疾病的其他关键方面。
在新出版的研究中国家科学院的诉讼程序，我们的团队发现了一个蜂窝切换，当打开时，劫持细胞并强迫它制作RAN蛋白质。膨胀突变的RNA拷贝打开此开关，称为蛋白激酶R途径。
关闭蛋白激酶R途径开关块RAN蛋白质生产以多种疾病导致重复扩展，使蛋白激酶r成为RAN蛋白质疾病的可能的Achilles脚跟。这些结果让我和我的同事陶祖是一位研究助理教授，兴奋地兴奋。
二甲双胍显示C9-ALS / FTD和其他膨胀疾病的承诺
我决定我们应该测试FDA批准的糖尿病药物听证会后二甲双胍Nahum Sonenberg.，一个长期的合作员，目前显示该药物在小鼠中改善疾病的疾病X综合征，一种涉及缺失蛋白质的疾病。尽管脆弱的X以完全不同的方式扰乱蛋白质产生，但我认为，因为二甲双胍在脆弱的X综合征中归一化蛋白质产生，也许它可以对ran蛋白质疾病做同样的方法。
虽然这是一个很长的镜头，但我向朱博士询问祖尔在细胞中测试二甲双胍，看看药物是否会降低ran蛋白质水平。细胞的结果非常清楚地表明它确实如此。我们继续表明二甲双胍抑制蛋白激酶R，减少了ran蛋白质并改善了C9-Als / FTD小鼠的疾病。重要的是要强调这种方法被认为为这种特定的遗传形式的ALS和额定颞造型痴呆而工作C9ORF72.突变使ran蛋白质。在由不同群体进行的先前研究研究中，二甲双胍治疗是在具有不同形式的als的小鼠中没有有效，不会产生ran蛋白。
通常，从实验室到诊所移动有希望的研究需要十年或更长时间。二甲双胍于1957年在法国引入，并于1995年在美国批准。因为二甲双胍被广泛用作2型糖尿病的安全有效治疗副作用少，我们可以跳过艰苦的药物开发过程，并立即试验，如果在C9-Als的人的人中也发现了小鼠中的二甲双胍治疗的益处。
我的同事和我在佛罗里达大学的同事已经开始了一个第2阶段开放标签试验测试二甲双胍在C9-ALS患者中的影响。在第一次开放标签试验中，每个人都会收到药物，我们将测试，看看药物是否对C9-ALS的患者安全，如果它降低了脑脊液中的ran蛋白质水平。
如果结果很有希望，下一步将是在较大，安慰剂对照试验中测试药物的潜在益处。我们对二甲双胍特别兴奋，作为C9-ALS / FTD和其他重复膨胀障碍的潜在治疗，因为通过减少鼠李蛋白，它可以解决许多这些疾病的基本问题。
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